DIABETES MELLITUS TIPO 2 NA CRIANÇA E NO ADOLESCENTE
DURVAL DAMIANI e DANIEL DAMIANI
Durval Damiani- professor Livre-Docente, chefe da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Daniel Damiani- médico formado pela Universidade Cidade de São Paulo (UNICID) e biomédico formado pela Universidade de Santo Amaro (UNISA)
INTRODUÇÃO –
A manutenção de concentrações glicêmicas em faixas bastante constantes durante as 24 horas do dia requer um conjunto de ações metabólicas que façam frente a um esquema de alimentação intermitente e de conteúdos diversos, atividade física extremamente variável de um momento para outro, com requisições energéticas distintas, situações emocionais que passam por um enorme espectro de sensações, enfim, um conjunto de situações que requerem uma monitorização interna continuada e extremamente eficiente. O suprimento de glicose para a célula nervosa não pode ser interrompido e episódios de hipoglicemia alteram a função neuronal e, dependendo da duração e da intensidade, podem comprometer irreversivelmente a função cerebral. Portanto, a “trilha” glicêmica a ser mantida não pode se desviar de uma faixa estreita de normalidade, nem para menos, nem para mais.
A produção de insulina pela célula beta pancreática necessita de ajustes minuto a minuto graças a uma rede de informações que avalia a disponibilidade e a necessidade atual de insulina e que faça frente aos mecanismos de resistência induzidos por hormônios que se contrapõem à ação hipoglicemiante da insulina. Uma determinada concentração de insulina pode ser absolutamente adequada em um momento e inadequada em outro, dependendo do grau de resistência presente. A adolescência é um período de aumento “fisiológico” da resistência à insulina já que os hormônios sexuais se contrapõem à ação insulínica.
A hiperglicemia advém tanto de uma insuficiente produção de insulina quanto de uma inadequação da produção numa situação de resistência e ambas as condições, ou seja, inadequada produção de insulina associada a resistência aumentada à ação deste hormônio peptídico, podem coexistir, elevando em muito as concentrações glicêmicas. Por outro lado, a manutenção de concentrações glicêmicas mesmo discretamente elevadas, comprometem a função da célula beta, num processo denominado glicotoxicidade.
Tem sido uma visão quase universal que o diabetes mellitus tipo 1 (DM1) resulta de uma inadequada produção de insulina, motivada por várias condições clínicas, sendo a mais comum a agressão autoimune à célula beta pancreática, enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) resulta de uma aumentada resistência à ação da insulina, atualmente muito mais encontrada devido ao aumento epidêmico da obesidade no mundo todo, em todas as faixas etárias e em todas as classes sociais. As crianças e os adolescentes não são poupados desse processo e, em alguns países como o Japão, diagnostica-se mais DM2 em crianças e adolescentes do que DM1.
Por outro lado, todos sabemos que os pacientes com DM1 podem, no decurso de sua condição clínica, desenvolver resistência à insulina (com terminologias descritivas variadas : diabetes duplo, diabetes híbrido, diabetes 1+2, diabetes 1,5) e os pacientes com DM2 podem exaurir a capacidade pancreática de produção de insulina, passando a associar deficiência de produção de insulina à resistência. A pergunta que fica é se as duas situações, DM1 e DM2 não são espectros ou apresentações de uma mesma e única doença.
EPIDEMIOLOGIA
O DM consitui-se num dos mais sérios problemas de saúde na atualidade, tanto pelo número de pessoas acometidas (estima-se que haja 285 milhões de diabéticos no planeta, ou seja, 6,4% da população adulta) e a expectativa é que este número suba a 440 milhões em 2030), sendo 90% dos casos de DM2. Aproximadamente 1 milhão de pessoas morrem por ano por consequência do DM e 2/3 desses pacientes que vão a óbitos vivem em países em desenvolvimento. A expectativa de vida cai em torno de 15 anos quando o DM2 se desenvolve na adolescência e complicações crônicas já podem ocorrer aos 40 anos (1).
A incidência de DM2 em adolescentes aumentou significativamente nas últimas duas décadas, acompanhando o grande aumento das taxas de obesidade (2) e a redução da idade de incidência do DM2 tem alarmantes implicações de saúde pública. O estudo SEARCH, realizado nos Estados Unidos, encontrou uma incidência de 8,1 e 11,8 casos por 100.000 pessoas por ano em crianças de 10-14 e 15-19 anos respectivamente (3). As maiores incidências ocorrem nos índios Pima americanos (e não nos índios Pima mexicanos!) que apresentam obesidade em 80% e diabetes mellitus tipo 2 em 55%.
No mesmo estudo SEARCH, a prevalência de DM2 foi de 0,2 casos por 1.000 pessoas abaixo de 20 anos de idade. O DM2 é raro em crianças de pouca idade mas se torna muito mais prevalente após a idade de 10 anos, particularmente em crianças de certos grupos étnicos.
Estudo multicêntrico brasileiro realizado nas capitais no final da década de 1980 mostrou prevalência de diabetes de 7,6% entre indivíduos com 30 a 60 anos de idade. Essa taxa aumenta com a idade, de modo que, dos 60-69 anos, sobe para 17,4% (4).
FISIOPATOLOGIA
Vários fatores de risco, genéticos, ambientais e de estilo de vida contribuem à patogênese deste complexo distúrbio metabólico (Figura 1). A história familiar aumenta o risco em duas a três vezes (5). Certas etnias como latinos, americanos nativos, afro-americanos e asiático-americanos apresentam maior risco da doença. Curiosamente, no Brasil não se tem notado uma elevação tão intensa no número de pacientes com DM2, apesar das altas taxas de obesidade entre nossos adolescentes. Na Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP, num grupo de 300 adolescentes obesos, encontramos mais de 50% de resistência à insulina mas apenas 1% de DM2. Li e col. analisando os dados no NHANES (National Health and Nutrition Examinations Survey) 2005-2006 também notam uma lata prevalência de resistência à insulina em obesos, mas poucos casos de diabetes tipo 2 (6).
A homeostase glicêmica é mantida por um equilíbrio entre a ação da insulina, que implica a sensibilidade dos tecidos a este hormônio peptídico, e a secreção pancreática de insulina. Uma célula beta que funciona normalmente, responde às necessidades de secreção de insulina de acordo com as concentrações de glicose sanguínea. Quando a função da célula beta declina, a resposta glicêmica é perdida e esta é a causa patológica mais importante para o DM2 (7). Estudos em adultos têm demonstrado que a redução da secreção de insulina é o evento-chave no desencadeamento do DM2 e a redução da capacidade secretória de insulina desenvolve-se nos 4 a 6 anos que precedem a apresentação do DM2. Parte da perda da capacidade secretória ocorre por redução do número de células beta em mais de 50% (8. No entanto, também ocorre uma redução da capacidade funcional da célula beta. Em um estudo de Elder et al sobre os mecanismos patogenéticos do DM2 em adolescentes, a comparação entre 39 adolescentes com DM2, um grupo de 19 adultos com DM2 e 38 controles pareados por sexo, idade e índice de massa corpórea foi realizada partindo-se da hipótese de que adolescentes com DM2 teriam uma maior preservação da capacidade funcional da célula beta, quando comparados aos adultos. Os resultados, no entanto, demonstraram que, logo após o diagnóstico, adolescentes com DM2 apresentam grave disfunção de célula beta, comparável à de adultos com DM2 (9).
Quando se analisa, por clamp euglicêmico, a evolução do DM, desde o estádio de pré diabetes até um diabetes clínico, verifica-se que o índice utilização de glicose (disposition index – DI) em glicemia de jejum alterada (IFG) não difere do de crianças com tolerância normal à glicose. No entanto, a secreção de insulina de primeira e segunda fase é 50% e 30% a de crianças normais, respectivamente. Em crianças com tolerância à glicose alterada (IGT), a secreção de insulina de primeira fase é 40% mais baixa comparada a crianças normais e a secreção de segunda fase é preservada. Quando coexistem IFG e IGT, há redução de 55% na primeira fase e 30% na segunda fase de secreção de insulina. No diabetes já estabelecido, o DI é alterado em 30%, a secreção de insulina de primeira fase reduz-se em 75% e a de segunda fase em 65%, comparado a crianças com tolerância normal à glicose (10). A partir desses dados, podemos concluir que crianças que apresentam uma combinação de IFG com IGT têm um risco maior de progressão para o DM2, comparadas àquelas que têm ou IFG ou IGT isoladamente. O índice de utilização de glicose (DI) também foi mais baixo em IFG, IGT e na combinação IFG+IGT(40%, 47% e 47%, respectivamente). Este decréscimo atingia 80% em DM2.
DA RESISTÊNCIA À INSULIN AO DM2 –
Acredita-se que a progressão da resistência à insulina para pré-diabetes (IGT/IFG) e para DM2 seja mais rápida na criança do que nos adultos e pode ocorrer num lapso de tempo de 12 a 21 meses. Enquanto adultos perdem em torno de 7% de sua massa de células beta por ano, na criança, acredita-se que a perda seja da ordem de 15% por ano (11). Com o desenvolvimento da hiperglicemia, desenvolve-se um processo inflamatório na ilhota e a apoptose de células beta aumenta ainda mais.
Vários são os fatores implicados nesse aumento da resistência à insulina (RI) : os hormônios da puberdade, todos antagonistas periféricos da insulina, uma distribuição lipídica anormal (os obesos com RI apresentam uma distribuição de gordura corporal diferente dos que não apresentam RI), ácidos graxos livres elevados, inflamação, disfunção mitocondrial.
Os hormônios da puberdade, incluindo-se os esteroides sexuais, gonadotrofinas, hormônio de crescimento, cortisol, todos afetam a sensibilidade à insulina. Em estudos que monitoraram as alterações da sensibilidade à insulina em crianças saudáveis, durante a progressão da puberdade, mostram que a RI inicia-se antes das alterações gonadotróficas típicas da puberdade e a RI atinge seu auge nos estádios de Tanner 3-4, ou seja, no meio da puberdade. O estado de resistência à insulina é caracterizado, na puberdade, como um declínio de 1/3 na sensibilidade à insulina em ambos os sexos. A explicação para este fato é que há um aumento do acúmulo de gordura e do fator insulino-símile tipo 1 (IGF-1) mesmo antes da puberdade e isto iniciaria o processo de RI (11).
Assim como em adultos, em jovens com pré-diabetes e com DM2, uma repartição alterada de gordura, com aumento de gordura visceral, hepática e intramiocelular está relacionada à resistência à insulina. Jovens com DM2 podem apresentar até três vezes a quantidade de gordura hepática, comparados a controles com o mesmo índice de massa corpórea, não diabéticos (12).
É também possível que este estoque de lípides em locais diferentes possa ter sido afetado pela exposição fetal à obesidade materna ou diabetes gestacional e a um padrão alimentar que propicie excessivo ganho de peso nos primeiros 6 meses de vida (13).
Jovens com esteatohepatite não alcoólica (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) estudados com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, demonstram resistência à insulina em nível hepático e periférico.
O estresse oxidativo é também uma importante causa de RI, que pode progredir ao DM2 e favorecer a aterosclerose prematura. O processamento excessivo de nutrientes, incluindo ácidos graxos livres e glicose pela mitocôndria pode resultar num aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) devido ao desacoplamento da fosforilação oxidativa e da transferência de elétrons ao oxigênio, gerando radicais livres que, por sua vez, alteram mais ainda a função mitocondrial produzindo mais ROS. As ROS podem levar a disfunção do retículo endoplasmático e promover alterada secreção de insulina pela célula beta. ROS e/ou produtos de degradação lipídica alteram as cascatas de sinalização de insulina. Estas alterações podem induzir a um grande número de alterações vasculares que podem acelerar a aterosclerose (Figura 3)
O plasma de crianças diabéticas exibe concentrações aumentadas de produtos finais tanto de dano oxidativo em lípides e proteínas quanto uma redução da defesa antioxidante. Vários marcadores de estresse oxidativo estão aumentados tanto no DM1 quanto no DM2, sugerindo que uma via comum esteja envolvida em ambas as doenças como consequência da alteração glicêmica (14). Num estudo de Codoñer-Franch e col, 40 crianças espanholas obesas de 9 a 13 anos de idade foram avaliadas com marcadores de estresse oxidativo (dialdeído malônico, um marcador de peroxidação lipídica, grupos carbonil, marcadores de oxidação de proteínas plasmáticas, LDL oxidado, glutation reduzido e vitamina E ) e correlacionados com parâmetros de resistência à insulina, avaliada pelo HOMA-IR (homeostasis model assessment – insulin resistance). Os autores concluem que, com o aumento da resistência à insulina, aumentam os marcadores de estresse oxidativo (15).
Num estudo de Fleishman e col, verificou-se que a obesidade por si só não alterava a função mitocondrial mas as crianças obesas com RI tinham uma síntese prolongada de ATP após exercício, um marcador de disfunção mmitocondrial (16).
A resistência à insulina no músculo e no fígado é também mediada pelo PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), e o uso de agonistas PPAR-gama para o tratamento do DM2 comprova esta participação (11).
Cre-Green e col propõem quatro fenótipos em crianças e adolescentes em relação ao peso corporal e à resistência à insulina (11) :
1. Em crianças magras, a sensibilidade à insulina diminui com a puberdade e é contrabalanceada por um aumento de secreção de insulina pela célula beta pancreática
2. Em crianças obesas, sem história familial de DM2 e anormalidades mínimas da partição de gordura, reduz-se a sensibilidade à insulina e uma adequada resposta de aumento de secreção pancreática de insulina durante toda a puberdade
3. Nas crianças obesas com alteração na partição de gordura, a sensibilidade à insulina também se reduz durante a puberdade e, no nadir de sensibilidade à insulina, a secreção de insulina é inadequada, levando a alterada tolerância à glicose (IGT) ou alterada glicemia de jejum (IFG), caracterizando um estado de pré-diabetes. No momento em que eles completam a puberdade, há uma recuperação da sensibilidade à insulina e a sua hiperglicemia se revolve pois o pâncreas já consegue ter um nível de secreção adequado ao grau de resistência. Pode ser que a tolerância alterada à glicose vista nesses adolescentes seja semelhante ao diabetes mellitus gestacional, o que implica que poderá haver um risco aumentado de DM em idade posterior.
4. Nas crianças que desenvolvem DM2, a redução da sensibilidade à insulina e o estresse sobre o pâncreas levam a um declínio rápido na função da célula beta, de tal modo que, mesmo que aumentando a sensibilidade à insulina após a puberdade, permanece uma insuficiência de secreção de insulina, o que os mantém em hiperglicemia na vida adulta.
O ESTILO DE VIDA NO DESENCADEAMENTO DO DM2 –
Até há pouco tempo, era muito difícil imaginarmos DM2 em crianças e adolescentes, já que se tratava de uma doença incidente na quarta ou quinta décadas de vida. No entanto, com o aumento da obesidade, um fenômeno mundial, temos visto especialmente adolescentes obesos, com importante resistência à insulina, um passo anterior ao DM2. Além do grau de obesidade, o tempo que se passa obeso é um importante fator para o desenvolvimento de DM2. O fato de termos a puberdade como um fator de RI, acrescido às demandas aumentadas de produção de insulina em decorrência da obesidade, podem exaurir a capacidade pancreática para produzir insulina e precipitar um DM2. Torna-se importante a detecção do excesso de peso o mais cedo possível, ou quando o problema ocorre, para que medidas possam ser tomadas no sentido preventivo. O papel do Pediatra neste contexto é fundamental mas, infelizmente, muitos Pediatras sentem-se constrangidos de abordar o problema. Quantas vezes se examina uma criança por um motivo qualquer e detecta-se um excesso de peso, que é seguramente mais importante que a causa que motivou a ida ao profissional, não se fala à família por receio de constrange-los. Vamos assumir que a obesidade é um problema grave de saúde, suas consequências são numerosas, incluindo DM2 e vamos prevenir a progressão deste grave problema de saúde pública. Os esforços para tratar a obesidade já aos 4 anos de idade mostram que os problemas comportamentais e o peso melhora muito na adolescência (17).
Um outro aspecto é o sedentarismo que, especialmente em meninas adolescentes, aumenta o risco de DM2. Comparados a adultos, adolescentes com DM2 são mais obesos e mais sedentários que adultos com DM2. Uma vez que se desenvolva DM2 reduz-se ainda mais o nível de atividade física já que o DM tende a alterar a adequação cárdio circulatória. A atividade física, por si só, aumenta a sensibilidade à insulina, independentemente do nível de condicionamento físico ou do comportamento sedentário (18). No estudo TODAY mostrou-se que, em pacientes pediátricos com DM2, a associação de atividade física à metformina não reduziu a taxa de falha terapêutica, mostrando que, uma vez estabelecido o DM2, o exercício físico contribui pouco, o que também não significa que tais crianças e adolescentes devam abrir mão da atividade física (19). Alimentos de alta densidade calórica são o combustível para a obesidade, em indivíduos predispostos geneticamente a serem obesos. Alimentos ricos em gorduras mono e poli insaturadas juntamente com aumento de consumo de fibrtas reduzem o risco de síndrome metabólica.
Como já comentamos acima, a questão do peso ao nascer e do ganho de peso, especialmente nos primeiros meses de vida têm importância no comportamento metabólico que vai se instalar em idades mais avançadas. Em crianças expostas ao diabetes mellitus gestacional (DMG), apresentam uma velocidade de progressão do seu IMC aumentada dos 6 aos 12 anos de idade. O risco de síndrome metabólica aos 11 anos em crianças filhas de mães que tiveram DMG, que foram grandes para a idade gestacional é 3,6 vezes maior do que o de crianças nascidas também de mães com DMG mas que tiveram um peso médio. A obesidade materna, independentemente do tamanho ao nascimento, duplica o risco de síndrome metabólica. O ganho de peso nos primeiros 6 meses de vida também é um fator importante para o desenvolvimento de obesidade e síndrome metabólica, de modo que a recomendação do aleitamento materno nesse período é mais que justificada, já que fórmulas lácteas tendem a promover maior ganho de peso. Desta forma, estamos vendo uma “segunda geração” de efeitos deletérios, a partir de uma primeira geração de obesidade pandêmica.
A AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA À INSULINA –
O padrão-ouro para se avaliar a sensibilidade à insulina é o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, onde se mantém uma concentração glicêmica estável, na faixa de 95 a 105mg/dL com concentração elevada de insulina. O procedimento é trabalhoso e não se presta à prática clínica diária nem a estudos epidemiológicos. Ainda assim, mesmo usando-se o clamp, a avaliação precisa da RI em crianças é difícil devido à falta de dados normativos e às relações dinâmicas entre homeostase de glicose e função da célula beta, influenciada por exercício físico, ciclo menstrual, tipo de alimentação, puberdade, dentre outros. Utilizando o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, Nadeau e col demonstraram sensibilidade à insulina acentuadamente reduzida em adolescentes obesos, com DM2 (20).
Devido às dificuldades de utilização do clamp na prática clínica, métodos alternaticos têm sido buscados e um dos que mais se aproximam do clamp é o teste de tolerância à glicose intra-venosa (IVGTT). Apesar de mais fácil de ser realizado, também o IVGTT não é prático para uso em estudos epidemiológicos.
Uma avaliação da RI derivada do GTT oral e a relação entre insulina e glicemia de jejum são mais fáceis de ser utilizados. Tanto o GTT oral quanto o intra-venoso dependem de uma capacidade funcional da célula beta normal, com o incremento da produção de insulina. Quando esta secreção de insulina é reduzida, fica complicado calcular o índice real de resistência à insulina (11). O produto da função da célula beta pela sensibilidade à insulina é chamado “disposition index (DI)” e é capaz de predizer o desenvolvimento de DM2 em adolescentes e em adultos e isto é confirmado por estudos longitudinais (21). Apesar de muito mais simples, as avaliações de RI baseadas em insulinemia e glicemia basais, em jejum, são mais problemáticas. Devido a variações entre os diversos laboratórios no que tange à padronização do jejum e aos métodos de dosagem de insulina, fica difícil comparar resultados de laboratórios diferentes. O HOMA-IR (homeostasis model assessment of IR) tem sido amplamente usados na prática diária e em estudos epidemiológicos mas é muito próximo (em alguns casos marginalmente superior) à dosagem de insulinemia de jejum em crianças (22). Um estudo mexicano com 6100 crianças e adolescentes apresenta uma normatização do HOMA-IR nessa faixa etária, à semelhança das tabelas normativas para pressão arterial (23). Da mesma forma que com o GTT oral ou intra-venoso, a avaliação é válida se a secreção de insulina estiver normal. Em casos de glicemia de jejum alterada, intolerância à glicose (pré-diabetes) ou DM2, esses índices deixam de ter valor indicativo do grau de resistência à insulina.
Em adultos, mas ainda não em crianças, a relação Triglicérides/HDL tem se correlacionado com resistência à insulina (24).
DM1 E DM2 – A MESMA DOENÇA?
Enquanto o processo básico no DM1 é a progressiva destruição de células beta, de origem auto-imune na maioria das vezes (DM1A), no tipo 2, o processo inicial é a resistência à insulina. A marca da resistência à insulina (RI) é a redução da captação de glicose pelo músculo esquelético, reduzida inibição da produção hepática de glicose e uma incapacidade de a insulina inibir a lipólise no tecido adiposo. Para tentar vencer esta resistência periférica à ação da insulina, a célula beta pancreática aumenta sua secreção de insulina, mantendo a glicemia em faixa de normalidade. Quando a produção de insulina declina, por esgotamento da célula beta, as glicemias começam a se elevar iniciando-se o diabetes mellitus tipo 2.
O DM2 responde pela enorme maioria de casos de DM e sua prevalência tem aumentado no mundo todo. Novas evidências, no entanto, sugerem que o DM2 é mais próximo do DM1 do que se pensava anteriormente, com características auto-inflamatórias, se não, francamente auto-imunes (25). Um estresse crônico na célula beta, devido à resistência à insulina leva a uma deterioração funcional progressiva, com lesão e apoptose de célula beta, resultando em hiperglicemia (26). Neurônios sensoriais e o diabetes mellitus – os receptores transitórios de potencial vaniloide 1 (TRPV1 – transient receptor potential vanilloid-1) são neurônios sensoriais que tem papel no modelo de diabetes tipo 1 de ratos diabéticos não obesos (NOD) (26). Os neurônios aferentes TRPV1 apresentam uma função dupla: como nervos sensoriais para a dor, eles sinalizam para o SNC insultos nocivos como calor, pressão osmótica e acidez. Sua segunda função é eferente e sua ativação aumenta o fluxo de cálcio que libera neurotransmissores como a substância P (sP) e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) (27). Esses neurotransmissores mantêm a homeostase da célula beta e, quando alterados, induzem a um estresse crônico e inflamação dessas células.
A teoria dos neurônios sensoriais e a resistência à insulina – curiosamente, o cérebro e o sistema nervoso periférico jogam um papel importante na expansão compensatória das células beta, que promove aumento de secreção de insulina. Camundongos nock-out para receptores de insulina no cérebro desenvolvem obesidade e leve resistência à insulina e camundongos nock-out para TRPV1 são resistentes à obesidade induzida por dieta, sugerindo que o RTPV1 possa jogar um papel na sensibilidade central e periférica à insulina, bem como na homeostase glicêmica e energéticas.
A demanda aumentada de insulina, que numa primeira fase levam a hiperplasia dessas células, é seguida pela perda de células beta, atribuída ao estresse prolongado da alta demanda de insulina e que ultrapassam a capacidade de enzimas de destoxificar os ROS (espécies reativas de oxigênio). Esta fragilidade das células beta nessas situações lembra muito o que ocorre no DM1. Há evidências em camundongos obesos, que a expansão de células beta compromete a integridade do manto celular de Schwann peri insular e, nesse processo, reduzem-se os terminais de TRPV1 associados à célula beta. No camundongo NOD (non-obese diabetic), hipossecreção dos neurônios sensoriais TRPV1 contribui para aumentar a produção de insulina, provove resistência perifécia à insulina e gera um estresse à célula beta. Ao lado disso, cria um microambiente inflamatório na ilhota, que pode levar a uma agressão auto-imune.
APRESENTAÇÃO CLÍNICA/DIAGNÓSTICO –
O DM2 sempre foi o diabetes característico do indivíduo adulto, após os 40 anos de idade, de modo que o Endocrinologista Pediátrico, pouco contato tinha com esta doença e até a terminologia de “diabetes da maturidade” (em contraposição ao “diabetes juvenil”) enfatizava a faixa etária em que este distúrbio se apresentava.
Com o aumento da obesidade, no entanto, passamos a encontrar cada vez mais, pacientes jovens com DM2. O DM2 costuma acometer adolescentes numa fase intermediária da puberdade, com média de idade de 13,5anos, ocorrendo mais frequentemente em meninas, numa proporção de 1,6 a 3:1.
Nesses pacientes, em 60 a 95% dos casos, encontramos sinais clínicos de resistência à insulina, como a acantose nigricans (Figura 4), uma lesão cutânea aveludada e pigmentada, que acomete preferencialmente superfícies de flexura como pescoço e axilas (Fig). Além da acantose, outras manifestações podem ser indicativas de resistência à insulina, como puberdade precoce, especialmente numa criança que nasceu pequena para a idade gestacional, hipertensão arterial, dislipidemia, síndrome de ovários policísticos (hiperandrogenismo ovariano funcional).
Diferentemente do DM1, frequentemente há história familial de diabetes tipo 2. Usualmente, não se encontram anticorpos dirigidos a componentes da ilhota de Langherans (anticorpo anti-ilhota, anti-GAD, anti-insulina, anti-transportador de zinco). A apresentação clínica, em geral, não é de cetoacidose diabética, como costuma ocorrer em DM1, se bem que pode haver casos em cetoacidose, DM2.
Os sintomas clássicos de poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicada, com glicemia elevada acabam levando ao diagnóstico. As concentrações glicêmicas no DM2 tendem a ser mais baixas que no DM1 e concentrações elevadas de insulina e de peptídeo C indicam um quadro preponderante de resistência à insulina no DM2. Segundo a Associação Americana de Diabetes, as concentrações glicêmicas para o diagnóstico de DM são semelhantes aos seguidos para adultos e são apresentados no quadro abaixo.
Quadro 1 – Critérios diagnósticos para o diagnóstico de DM, de acordo com a Associação Americana de Diabetes (28).
|
Categoria |
Jejum de 8h (mínimo) |
2h após GTT oral (1,75g/kg, máx. 75g) |
Glicemia casual (realizada a qualquer hora do dia, sem relação com a alimentação) |
|
Glicemia normal |
<100mg/dL |
<140mg/dL |
|
|
Pré-diabetes - glicemia de jejum alterada - intolerância à glicose |
>=100 e <126mg/dL |
>=140 e <200mg/dL |
|
|
DIABETES MELLITUS |
>=126mg/dL |
>=200mg/dL |
>=200mg/dL (com sintomas clássicos) |
A hemoglobina glicada (HbA1c) também pode ser utilizada como critério diagnóstico do diabetes mellitus. Um valor normal estará abaixo de 5,7%; entre 5,7 e 6,4% considera-se pré-diabetes (equivalente a glicemia de jejum alterada ou a alteração da tolerância à glicose) e valores acima de 6,4% (o que equivale a uma glicemia média acima de 135mg/dL) configuram diabetes mellitus.
Em muitas situações, no entanto, a distinção entre DM1 e DM2 não é tão simples e a possibilidade de diagnóstico incorreto existe. Isto é especialmente possível quando estamos diante de uma criança obesa, que pode desenvolver DM1 mas tende, nessa circunstância, a ser diagnosticada DM2, conforme seja a apresentação clínica. Avnish e col. Avaliaram a prevalência e o impacto de uma classificação inicial errônea de DM1, numa clínica pública da Carolina do Sul, EUA. Num estudo de 11 anos (1996-2006), 1130 indivíduos foram reavaliados quanto ao diagnóstico inicial. 59,2% mantiveram o diagnóstico de DM2, 18,1% mantiveram o diagnóstico de DM1 e 22,7% (256 pacientes) foram classificados erroneamente. Enquanto insulinoterapia foi usada em 100% dos pacientes classificados como DM1, 73% usaram insulina no grupo com classificação errada. Esse grupo apresentou cetoacidose diabética mais cedo, neuropatia e nefropatia (29).
TRATAMENTO –
A prevenção primária ainda é a modalidade ideal de tratamento e a modificação do estilo de vida (muito fácil de se falar mas muito difícil de se conseguir) é o modo mais seguro de intervenção.
Embora a insulina seja uniformemente eficaz em reduzir as concentrações glicêmicas, a necessidade de injeções diárias e o risco de hipoglicemia, tornam-na, no DM2, uma modalidade terapêutica raramente utilizada, a menos que uma descompensação metabólica esteja presente e, neste caso, a conduta inicial é sempre o uso de insulina (30). O arsenal terapêutico aprovado para o tratamento de DM2 em crianças e adolescentes é muito mais restrito do que o utilizado para adultos com a mesma doença. Contrapondo-se à enorme quantidade de dados disponíveis em tratamento de DM2 do adulto, em crianças e adolescentes, poucos são os trabalhos que exploram outros agentes farmacológicos além de metformina (biguanida) e insulina, as únicas drogas aprovadas com este fim (Tabela 1). No entanto, tem havido estudos com glimepirida, rosiglitazone e glibenclamida (gliburida) em combinação com metformina em pacientes pediátricos, sem no entanto, termos estudos clínicos formais para estabelecer a segurança e eficácia desses medicamentos.
Tabela 1- Estado atual de aprovação pediátrica de drogas utilizadas em adultos para DM2 (7).
|
Droga |
Classe |
Estudo Pediátrico |
Aprovação em Pediatria |
|
Pramlintide (Symlin) |
Análogo da amilina |
Recrutando |
Não |
|
Exenatide ( Byetta ) |
Análogo do GLP-1 |
Recrutando |
Não |
|
Metformina ( Glucoformin ) |
Biguanida |
Sim |
Sim |
|
Acarbose (Glucobay) |
Inibidor da alfa-glucosidase |
Não |
Não |
|
Miglitol |
Inibidor da alfa-glucosidase |
Não |
Não |
|
Rosiglitazona(Avandia) |
Agonista do PPARλ |
Sim |
Não |
|
Pioglitazona( Actos ) |
Agonista do PPARλ |
Não |
Não |
|
Glibenclamida(gliburida)/ Metformina (Glucovance) |
Combinação de drogas |
Sim |
Não |
|
Metformina em liberação lenta (Glifage XR) |
Biguanida |
Não |
Não |
|
Rosiglitazona/metformina (Avandamet) |
combinação |
Não |
Não |
|
Solucão de Metformina ( Riomet ) |
Biguanida |
Não |
Não |
|
Rosiglitazona/glimepirida ( Avandaryl ) |
|
Não |
Não |
|
Pioglitazona/metformina ( Actoplus Met ) |
combinacão |
Não |
Não |
|
Pioglitazona/glimepirida ( Duetact ) |
combinacão |
Não |
Não |
|
Tolazamina ( Tolinase ) |
Sulfoniluréia |
Não |
Não |
|
Glyburide ( micronase, diabeta, glynase ) |
Sulfoniluréia |
Não |
Não |
|
Glipizida ( Glucotrol, glucotrol XL) |
Sulfoniluréia |
Não |
Não |
|
Glimepirida ( Amaryl ) |
Sulfoniluréia |
Sim |
Não |
|
Repaglinida ( Prandin ) |
Meglitinida |
completo |
Não |
|
Nateglinida ( Starlix ) |
Meglitinida |
Não |
Não |
|
Glipizida/metformina ( Metaglip ) |
combinacão |
Não |
Não |
|
Fosfato de Sitagliptina ( Januvia ) |
Inibidor da DPP-4 |
Não recrutando ainda |
Não |
|
Sitagliptina/ metformina ( Janumet ) |
combinacão |
recrutando |
Não |
|
Repaglinida/metformina ( Prandimet ) |
combinacão |
Não |
Não |
|
Mesilato de Bromocriptina (Cycloset) |
Agonista dopamina D2 |
Não |
Não |
|
Saxagliptina ( Onglyza ) |
Inibidor DPP-4 |
recrutando |
Não |
|
Linagliptina ( Trayenta ) |
Inibidor DPP-4 |
recrutando |
Não |
|
Saxagliptina/metformina ( Kombiglyze ) |
combinacão |
Não |
Não |
|
Exenatide de longa duracãon ( Bydureon ) |
Análogo do GLP-1 |
Não |
Não |
Novas abordagens terapêuticas, que fogem um pouco da indução da produção de insulina e/ou redução da resistência à insulina, têm surgido na literatura. Um novo tratamento, ainda não aprovado é a dapagliflozina, o primeiro de uma classe de inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (sodium-glucose cotransporter 2 [SGLT-2] inhibitors). Essas drogas inibem o SGLT-2 no túbulo proximal renal, onde 90% da absorção de glicose ocorre e causa glicosúria, reduzindo a glicemia e contribuindo a perda de peso. Quando usada com sulfonilureia ou insulina, pode levar a hipoglicemia. Outros efeitos colaterais implicam dislipidemia, disúria, poliúria, infecções urinárias ou genitais ou efeitos colaterais gastrointestinais. A preocupação com este tipo de droga é a incidência aumentada de câncer de bexiga e de mama e, por tal razão, não foi aprovada nos Estados Unidos. Há vários inibidores do SGLT-2 em estudos de fase III, incluindo empagliflozina e canagliflozina, mas devemos aguardar resultados desses estudos (31, 32). A figura abaixo mostra o algoritmo sugerido pela Associação Americana de Diabetes (ADA) e da Associação Europeia para o estudo de diabetes (EASD) de 2012 para diabetes mellitus tipo 2, utilizando as alterações de estilo de vida como o passo inicial e um acréscimo de drogas anti-diabéticas conforme a necessidade de controle. Este algoritmo é dirigido basicamente a adultos com DM2, utilizando o arsenal terapêutico aprovado, o que não ocorre em Pediatria, onde, apenas algumas drogas são aprovadas. No entanto, acho interessante esta sequência de tratamento já que várias drogas (Tabela 1) estão em estudo para uso em Pediatria.
METFORMINA –
Mecanismo de ação – como toda biguanida, a metformina atua tanto a nível hepático, diminuindo a produção de glicose como em tecidos periféricos, aumentando a utilização de glicose. Com isso, ela reduz tanto a glicemia basal quanto a pós-prandial e melhora a tolerância à glicose do paciente diabético. Desta forma, metformina não causa hipoglicemia ou hiperinsulinemia pois a secreção de insulina permanece inalterada.
Farmacocinética em crianças – a metformina não se liga a proteínas plasmáticas e, na faixa terapêutica entre 0,5 a 1,5g sua farmacocinética não é proporcional à dose, indicando a presença de um processo ativo, saturável na sua absorção. Após a administração de uma única dose de 500mg com o alimento, a farmacocinética (Concentração máxima, área sob a curva) não diferiam entre pacientes pediátricos com DM2 (entre 12 e 16 anos de idade) comparados a adultos pareados por sexo e massa corporal. Um estado de equilíbrio é atingido 24-48h após a administração. A droga não é metabolizada e é primariamente eliminada pelos rins. Não sofre clearance hepático, de modo que a faixa de biodisponibilidade deve-se a diferenças de absorção mais do que metabolismo de primeira passagem. O clearance renal da metformina excede a taxa de filtração glomerular pois ela sofre secreção tubular. A meia vida de eliminação é ao redor de 6 horas, aumentando para 16-17h em pacientes com disfunção renal.
A acidose lática é um dos maiores eventos adversos durante o tratamento, mas esse efeito é reduzido se as concentrações plasmáticas ficarem abaixo de 2,5mg/L.
Eficácia em Pediatria – Múltiplos estudos clínicos têm demonstrado eficácia da metformina em crianças com DM2. Redução significativa da glicemia de jejum e da HbA1c foram observadas em 82 adolescentes (10 a 16 anos de idade) tratados por 16 semanas com doses de até 1000mg duas vezes ao dia. Comparado a placebo, a média de redução da glicemia de jejum foi de 42,9mg/dL. Tanto a redução da glicemia de jejum quanto da HbA1c foram semelhantes às de adultos. Também tem-se observado redução de IMC nos pacientes tratados, e redução da hiperinsulinemia. Houve redução do HOMA-IR e aumento da relação Glicemia de jejum/Insulinemia de jejum, demonstrando redução na resistência à insulina (33).
ROSIGLITAZONA –
Mecanismo de ação – pertencente à família das tiazolidinodionas, é um ativador do PPARλ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) que é expresso em tecido adiposo, fígado e músculo esquelético, importantes sítios de ação da insulina. A ativação dos receptores nucleares de PPARλ regula a transcrição de vários genes responsivos a insulina, envolvidos no controle da produção, transporte e utilização de glicose e na regulação do metabolismo de ácidos graxos. A droga causa inibição da gliconeogênese hepática e aumenta a sensibilidade de tecidos periféricos à insulina, sem causar hipoglicemia. Interfere na expressão de GLUT4, um transportador de glicose regulado por insulina e altamente expresso no tecido adiposo.
Farmacocinética em Pediatria – o clearance oral da rosiglitazona é de 3,15L/h e o volume de distribuição é de 13,5L, que são semelhantes aos valores encontrados em adultos.
Eficácia em Pediatria – Um estudo clínico de 24 semanas com pacientes entre 8 e 17 anos de idade com DM2 comparou Rosiglitazona (2mg 2 vezes ao dia ) com Metformina (500mg 2 vezes ao dia) e as doses de ambas as drogas foram tituladas até a dose de 4mg 2 vezes ao dia e de 1000mg 2 vezes ao dia, respectivamente. A porcentagem de pacientes que atingiu os objetivos terapêuticos (HbA1c<7% e Glicemia de Jejum<126mg/dL ou menos) foram semelhantes em ambos os grupos. Em outro estudo envolvendo 101 pacientes obesos com DM2, a comparação entre Metformina e Rosiglitazona foi favorável a esta última, com uma redução de HbA1c de 0,49% comparada a 0,14% para Rosiglitazona . No grupo que recebeu rosiglitazona houve ganho de peso significante, comparado à metformina. Quando se comparam os resultados da redução da HbA1c com rosiglitazona em crianças e em adultos, a redução é maior em adultos (0,8-0,9%) comparada aos 0,14% na população pediátrica. No estudo TODAY (Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth), 699 pacientes entre 10 e 17 anos com DM2 com duração média de 7,8 meses, foram alocados em três grupos: 1. metformina sozinha, 2. metformina + rosiglitazona, 3. metformina + mudanças intensivas de estilo de vida (34). Nesse estudo, o objetivo era avaliar a porcentagem de falência terapêutica com as drogas estudadas, que não conseguiam manter uma HbA1c<8% por 6 meses ou mais. A associação entre metformina e rosiglitazona (grupo 2) mostrou-se superior à metformina sozinha (grupo 1) e, apesar de o grupo 3 (metformina + mudança de estilo de vida) ser intermediária entre os grupos 1 e 3, os resultados não foram significativos. As lições aprendidas do estudo TODAY podem ser assim resumidas:
1. Monoterapia com metformina foi ineficaz em manter o controle glicêmico para 50% da coorte estudada, dentro de 1 ano de tratamento. As taxas de falência terapêutica foram 51,7% (grupo metformina), 46,6% (metformina + mudança de estilo de vida) e 38,6% (metformina+ rosiglitazona).
2. Mudanças de estilo de vida são extremamente difíceis de implementar e foi particularmente difícil na coorte estudada neste trabalho. Apesar dos extraordinários recursos e esforços aplicados à mudança de estilo de vida, a perda de peso foi modesta e de curta duração , mesmo no grupo metformina + mudança de estilo de vida. Mesmo levando em conta que a melhora do IMC e dos índices de adiposidade foi melhor no grupo com intervenções de mudança de estilo de vida, essas alterações não se traduziram em efeitos no controle glicêmico.
3. Altas taxas de complicações já ao diagnóstico. No momento da randomização, 26,3% dos adolescentes tinham pressão arterial acima do percentil 90, 13% tinham microalbuminúria, 79,8% tinham concentrações baixas de HDL colesterol e 10,2% tinham hipertrigliceridemia. Durante o período de tratamento, (menos de 4 anos), houve progressão dessas comorbidades, o que enfatiza a importância do tratamento agressivo precocemente e vigilância constante
4. Alguns indicadores basais e no início do curso da doença parecem já predizer o sucesso de se manter um controle estável das glicemias. Fatores que foram preditivos de falência terapêutica incluíram maior IMC, depressão, raça (negros evoluíram pior que brancos) e uma menor capacidade de secretar insulina. Uma elevação rápida de HbA1c também prediz falência terapêutica.
GLIMEPIRIDA –
Mecanismo de ação – estimula a liberação de insulina pela célula beta pancreática. Portanto, para que funcione, é necessário que a célula beta esteja apta a produzir insulina. Parece que a glimepirida também aumenta a sensibilidade à insulina em tecidos periféricos.
Farmacocinética em Pediatria – Após uma única dose de 1mg de glimepirida, a média da concentração abaixo da curva (AUC 0-last) e a concentração máxima (C max) foram , respectivamente, 338,8+/-203,1ng/h. mL e 102,4+/-47,7ngmL , enquanto que em adultos, os valores respectivos foram 315,2+/-95,9ngh. mL e 103,2+/-34,3ngmL.
Eficácia em Pediatria – num estudo com 272 crianças e adolescentes (8 a 17 anos de idade) com DM2, a eficácia e a segurança de glimepirida em dose única diária foi comparada a metformina dada duas vezes ao dia e ambas as drogas foram tituladas para se obter uma glicemia menor que 126mg/dL. A glimepirida na dose de 4mgdia foi inferior à metformina na dose de 1365mgdia. A glimepirida baixou a HbA1c, em 12 semanas, 1,04% e em 24 semanas, 0,95%. Nos mesmos períodos de tempo, a metformina baixou a Hb A1c em 1,37% e em 1,39%, respectivamente. Os pacientes no grupo glimepirida ganharam mais peso do que os do grupo metformina. O perfil de efeitos adversos não foi diferente dos resultados em adultos.
GLIBENCLAMIDA (GLIBURIDE) –
Mecanismo de ação – estimula as células beta funcionais a liberar insulina, reduzindo agudamente a glicemia. Especula-se que o mecanismo de ação da sulfonilureia oral possa ter um componente extra pancreático. A ligação do receptor de sulfonilureia na célula beta fecha os canais de potássio, dependentes de voltagem (KATP), despolarizando a membrana e permitindo a entrada de cálcio, com a consequente extrusão dos grânulos de insulina pré-formados.
Farmacocinética em Pediatria – em estudos com a associação glibenclamida/metformina, os parâmetros farmacocinéticos em pacientes pediátricos com DM2, na faixa etária de 11 a 16 anos, não foram diferentes dos valores obtidos em adultos.
Eficácia em Pediatria – em um estudo de 26 semanas, com 167 pacientes de 9 a 16 anos com DM2, compararam-se três braços do estudo: 1. Uso de glibenclamida associada a metformina (dose média final de 3,1mg/623mg, respectivamente); 2. Uso de metformina isoladamente (dose média final de 1500mgdia) e glibenclamida sozinha (dose média final de 6,5mgdia). A redução de HbA1c foram de 0,80; 0,48 e 0,96 respectivametne, enquanto as alterações de glicemia de jejum foram 23, 25 e 23, respectivamente. A terapêutica combinada não se mostrou superior ou à metformina ou à glibenclamida isoladamente, apesar de as doses terem sido menores quando se utilizou a associação. Em pacientes virgens de tratamento, a combinação glibenclamida/metformina foi melhor que em pacientes que já haviam recebido outros tipos de medicação.
Parece haver diferenças de resposta à associação glibenclamida/metformina em pacientes pediátricos, comparados a pacientes adultos. Em adultos, a associação mostrou-se superior ao uso isolado de cada uma dessas drogas, o que não se comprovou em crianças.
INSULINOTERAPIA –
A insulina constitui-se na terapia-chave para o tratamento do DM2, em grande parte porque o Endocrinologista Pediátrico sente-se muito à vontade em utilizar insulina, já que é o tratamento de escolha em DM1 e esta forma de DM é a que vemos com muito mais frequência. Por outro lado, como discutimos acima, a metformina é a única droga aprovada para uso em DM2 de crianças e adolescentes, apesar de outras drogas serem utilizadas “off label” com bastante frequência.
No momento do diagnóstico, quando frequentemente temos dúvidas se se trata de DM1 ou DM2 e sempre que houver complicações metabólicas já estabelecidas, não resta dúvida que é preferível confiar-se na insulina a utilizar hipoglicemiantes orais. Mesmo pacientes tratados com antidiabéticos orais, no momento em que se deseja intensificar o tratamento, a insulina é a escolha, quer em uma administração diária (geralmente noturna) utilizando-se insulina de ação intermediária (NPH) ou os análogos (glargina, detemir), quer num regime intensificado no esquema “basal-bolus”, em que, além de se manter uma insulinemia basal com insulina intermediária, utilizamos insulinas ultrarrápidas antes das principais refeições e sempre que se queira corrigir as glicemias elevadas.
Análogos de insulina de ação rápida – a rápida absorção desses análogos permite um início de ação muito precoce e uma duração de ação limitada a 3 ou 4 horas, de modo que é possível corrigir uma glicemia elevada ou propiciar um “bolus” de insulina logo antes (ou mesmo logo após) a refeição, evitando-se uma elevação acentuada da glicemia pós-prandial. Os três tipos de análogos de ação rápida são a Lispro (Humalog ®), Aspart (NovoRapid ®) e a Glulisina (Apidra®). Esses análogos são utilizados, em geral, antes das refeições mas, especialmente em crianças pequenas, em que a ingestão alimentar não é confiável (nunca se sabe quanto esta criança vai comer), se dermos a dose de análogo de ação rápida calculando uma certa ingestão e ela não ocorre, teremos hipoglicemia. Como a absorção desses análogos é muito rápida, é possível aguardar-se a criança comer e, aí sim, administrar a dose de análogo. A absorção rápida permite o controle da glicemia pós-prandial desta maneira e evita-se o risco de hipoglicemia.
Todos esses análogos de ação rápida podem ser utilizados em bombas de infusão de insulina. As misturas com insulinas de ação intermediária não é muito usada, porque impede que se estabeleçam mudanças de dose de uma delas sem que se mexa na dose da outra e isto, muitas vezes, mais atrapalha do que ajuda no controle.
Análogos de ação intermediária – a insulina NPH, ainda em muitos centros a única disponível, não apresenta um perfil de absorção que a torne efetivamente uma insulina basal. Seu pico de ação, que ocorre variavelmente de 4 a 8horas após a administração e varia no mesmo paciente de dia para dia, pode ocasionar hipoglicemias indesejadas em alguns momentos do dia. Para que se obtenha um perfil de absorção que a torne mais adequada a um regime de insulina basal, duas ou mesmo três doses diárias podem ser necessárias. Com o advento de análogos de longa ação e praticamente sem pico de absorção, as insulinas do tipo Glargina e Detemir têm se constituído na escolha para uma insulinemia basal tanto do DM1 quanto no DM2.
Análogos de insulina de longa ação – Glargina (Lantus ®) e Detemir (Levemir®) são as duas preparações disponíveis no mercado para uso como análogos de longa duração. Funcionam como insulina basal e o objetivo principal destas insulinas é bloquear a produção hepática de glicose. Um perfil farmacodinâmico mais consistente parece ocorrer com a detemir, mas a relação entre a dose de Detemir e de Glargina não é 1:1 mas 1,3:1, o que implica que a dose requerida de Detemir é maior do que a requerida para Glargina. Como a Detemir tem menor duração de ação, especialmente nas doses utilizadas em Pediatria, duas aplicações diárias se fazem necessário, enquanto com a Glargina, em geral, uma dose diária é suficiente. Quanto se pretende intensificar a terapia de pacientes com DM2, uma boa estratégia é iniciar um análogo de insulina de longa ação ao deitar.
CIRURGIA BARIÁTRICA –
Há não muito tempo, seria inimaginável que algum procedimento cirúrgico que não mexesse no pâncreas pudesse curar o DM2! Com o advento desta pandemia de obesidade e a constatação que, para alguns pacientes, a cirurgia é o único caminho para tentar uma redução mantida de peso, surge a percepção de que pacientes com DM2 apresentavam uma notável melhora do seu quadro, muito antes que uma perda importante de peso tivesse ocorrido.
A cirurgia bariátrica consiste de dois tipos principais de intervenção: restritivas e disabsortivas. Nos procedimentos restritivos, cria-se uma dificuldade de ingestão de grandes volumes porque se reduziu drasticamente o volume do compartimento gástrico, seja por uma banda restritiva, seja por gastrectomia (Figura 5). Os procedimentos que induzem a malabsorção incluem o by-pass gástrico e a anastomose bílio-pancreática. Em termos de perda de peso, os procedimentos que levam a malabsorção são mais eficientes e levam, concomitantemente, a uma rápida resolução ou a uma melhora acentuada do DM2. Como este efeito é observado antes de uma perda importante de peso, mecanismos hormonais estão envolvidos (35).
Um estudo comparando cirurgia bariátrica com tratamento médico convencional (dieta, modificação de estilo de vida e tratamento do DM oferecido por um grupo de especialistas em diabetes) foi publicado no New England Journal of Medicine em 2012. O braço europeu do estudo incluiu 60 pacientes (idades entre 30 e 50 anos), obesos mórbidos (IMC em torno de 45kg/m2), hemoglobina A1c média de 8,7+/-1,45% e duração da doença de 6 anos. O procedimento cirúrgico incluiu ou o by-pass gástrico com Y de Roux (RYGB) ou a anastomose bílio pancreática. Com 2 anos, a porcentagem de remissão do diabetes (glicemia de jejum<100mg/dL e Hb A1c<6,5% sem farmacoterapia) foi de 0% no grupo tratamento médico convencional, 75% no grupo RYGB e 95% de remissão no grupo bílio pancreático (36). . No grupo americano, foram alocados 150 pacientes com duração de doença de 8,5 anos. Um ano após a intervenção, as porcentagens de remissão (definida como HbA1c<6,0% sem medicação) foram de 12% nogrupo tratamento médico convencional, 42% no grupo RYGB e 37% no grupo que fez gastrectomia, lembrando que 28% do grupo gastrectomia requeriam medicamentos anti-diabéticos (37). Em vista dos resultados dramáticos demonstrados em adultos e em vista dos resultados desapontadores das intervenções de modificação de estilo de vida em jovens diabéticos, a cirurgia bariátrica para jovens cuidadosamente selecionados, que apresentam obesidade mórbida e DM2 deve ser investigada, mas somente no contexto de um ambiente de pesquisa altamente estruturado, com uma equipe que envolva endocrinologistas pediátricos, cirurgiões, psicólogos/psiquiatras, nutricionistas, professores de educação física, dentre outros (30). Muitas questões ainda não estão respondidas: 1. Não sabemos o tempo de remissão do diabetes nessas condições, já que o tempo de seguimento ainda é curto. Inicialmente, os resultados são bastante dramáticos mas esses efeitos podem ir desaparecendo com o tempo. 2. Devemos avaliar os riscos potenciais a logo prazo de procedimentos tão invasivos quanto a cirurgia bariátrica, tais como a hipoglicemia e as deficiências nutricionais, bem como os efeitos cardiovasculares. 3. A preocupação é maior ainda com adolescentes que cada vez mais são submetidos a tal procedimento (32).
COMPLICAÇÕES –
O desenvolvimento das mesmas complicações micro e macrovasculares vistas em adultos podem ser esperadas em DM 2 de crianças e adolescentes que tenham um pobre controle por um longo período de tempo. Não somente já há complicações no momento do diagnóstico, como a progressão parece ser até mais rápida do que a observada em adultos.
1. Rhodes ET, Prosser LA, Hoerger TJ, Lieu T, Ludwig DS, Laffel LM. Estimated morbidity andmortality in adolescentes and Young adults diagnosed with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2012;29(4):453-63
2. Hannon TS, Rao G,Arslanian AS. Childhood obesity and type 2 diabetes mellitus. Pediatrics 2005;116:473-80) (D’Adamo E, Caprio S. Type 2 diabetes in youth: epidemiology and pathophysiology. Diabetes Care 2011;34 Suppl 2:S161-5
3. Dabelea D, Bell RA, D’Agostino Jr RB, Imperatore G, Johansen JM, Linder B, Liu LL, Loots B, MArcovina S, Mayer-Davis EJ, Pettitt DJ, Waitzfelder B. Incidence of diabetes in youth in the United States. JAMA 2007;297(24): 786-91
4. Malerbi DA, Franco LJ. Multicentric study of the prevalence of diabetes mellitus and impaired tolerance in urban Brazilian population aged 30 to 60yrs. Diabetes Care 1992;15:1509-16
5. Pierce M, Keen H, Bradley C. Risk of diabetes in offsprings of parentes with non-insulin-dependent diabetes. Diabet Med 1995;12(1):6-13
6. Li C, Ford ES, Zhao G, Mokdad AH. Prevalence of pre-diabees and its association with clustering of cardiometabolic risk factors and hyperinsulinemia among US adolescentes: National Health and Nutritiion Examnation Survey 2005-2006. Diabetes Care 2009;32:342-7
7. Vaidyanathan J, Choe S, Sahajwalla CG. Type 2 diabetes in Pediatrics and Adults: thoughts from a clinical pharmacology perspective. J Pharmaceutical Sciences 2012;101(5):1659-71).(Giannini C, Caprio S. Progression of beta-cell dysfunction in obese youth. Curr Diab Rep 2012;epub ahead of print
8. Levy JC. Beta-cell deterioration determines the onset and era of progression of secondary dietary failure in type 2 diabetes mellitus: the 10-year follow-up of the Belfast Diet Study. Diabetic Med 1998;15:290-6
9. Elder DA, Herbers PM, Weis T, Standiford D, Woo JG, D`Alessio DA. Beta-cell dysfunction in adolescentes and adults with newly diagnosed dtype 2 diabetes mellitus. J Pediatr2012;160(6):904-10
10. Bacha F, Lee S, Gungor N, Arslanian AS. From pre-diabetes to type 2 diabetes in obese youth: pathophysiological characteristics along the spectrum of glucose dysregulation. Diabetes Care 2010;33(10):2225-31
11. Cree-Green M, Triolo TM, Nadeau KJ. Etiology of insulin resistance in youth with type 2 diabetes. Curr Diab Rep 2012;epub ahead of print
12. D’Adamo E, Caprio S. Type 2 diabetes in youth: epidemiology and pathophysiology. Diabetes care 2011;34 Suppl 2:S161-5
13. Crume TL, Ogden L, Daniels S, Hamman RF, Norris JM, Dabelea D. The impacto of in útero exposure to diabetes on childhood body mass index growth trajectories: the EPOCH study. J Pediatr 2011;158(6):941-6
14. ). Ferderbar S, Pereira EC, Apolinário E et al. Cholesterol oxides as biomarkers of oxidative stress in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:35-42
15. Codoñer-Franch P, Navarro-Ruiz A, Fernández-Ferri M, Arilla-Codoñer A, Ballester-Asensio E, Valls-Bellés V. A matter of fat: insulin resistance and oxidative stress. Pediatric Diabetes 2012;13:392-9
16. Fleischman A, Kron M, Systrom DM, Hrovat M, Grinspoon SK. Mitochondrial function and insulin resistance in overweight and normal-weight children. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(12):4923-30
17. ). Brotman LM,Dawson-CcClure S, Huang KY, Theise R, Kamboukos D, Wang J, Petkova E, Ogedeqbe G. Early childhood family intervention and long-term obesity prevention among high-risk minority youth. Pediatrics 2012;129(3): 621-8
18. Henderson M, Gray-Donald K, Mathieu ME, Barnett TA, Hanley JÁ, O’Loughlin J, Tremblay A, Lambert M. How are physical activity, fitness, and sedentary behavior associated with insulin sensistivity in children? Diabetes Care 2012; 35(6):1272-8
19. Group TS, Zeitler P, Hirst K, Pyle L, Linder B, Copeland K, et al. A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;366(24):2247-56
20. Nadeau KJ, Zeitler OS, Bauer TA, Brown MS, Dorosz JL, Draznin B, Reusch JE. Insulin resistance in adolescentes with type 2 diabetes is associated with impaired exercise capacity. J Clin endocrinol Metab 2009;94(10):3687-95
21. Sjaarda LG, Bacha F, Lee S, Tfayli H, Andreatta E, Arslanian S. Oral disposition index in obese yough from normal to prediabetes to diabetes: relationship to clamp disposition index. J Pediatr 2012; 161(1):51-7
22. Levy-Marchal C, Arslanian S, Cutfield W, Sinaiko A, Druet C, Marcovecchio ML, Chiarelli F. Insulin resistance in children: consensus perspective, and future directions. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(12):5189-98
23. Aradillas-Garcia C, Rodriguez-Moran M, Garay-Sevilla ME, Malacara JM, Rascon-Pacheco RA, Guerrero-Romero F. distribution of the homeostasis model assessment of insulin resistance in Mexican children and adolescentes. Eur J Endocrinol 2012;166(2):301-6
24. ). McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, Chu J, Lamendola C, Reaven G. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Intern Med 2003;139(10):802-9
25. Brooks-Worrel B, Palmer JP. Is diabetes mellitus a continuous spectrum? Clin Chem 2011.57:158-161; Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat Rev Immunol 2011;11:98-107
26. Tsui H,Paltser G, Chan Y, dorfman R, Dosch HM. ‘Sensing’the link between type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:913-8
27. Tsui H, Winer S, Chan Y, Truong D, Tang L, Yantha J, Paltser G, Dosch HM. Islet glia, neurons, and beta cells. Ann N Y Acad Sci 2008;1150:32-42
28. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2007(Positional Statement). Diabetes Care 2007;30(Suppl):S4-S41)
29. Tripathi A, Rizvi AA, Knight LM, Jerrel JM. Prevalence and impacto f initial misclassification of Pediatric type 1 diabetes mellitus. Southern Med J 2012;105(10):513-7
30. George MM, Copeland K. Current treatment options for type 2 diabetes mellitus in youth: today’s realities and lessons from the TODAY study. Curr Diab Rep 2012 [epub ahead of print]
31. Jones D. Diabetes field cautiously upbeat despite possible setback for leading SGLT2 inhibitor. Nat Ver Drug Discov 2011;10:645-6) (Sherwin R, Jastreboff AM. Year in Diabetes 2012: the diabetes tsunami. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(12):4293-4301
32. Sherwin R, Jastreboff AM. Year in Diabetes 2012: the diabetes tsunami. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(12):4293-4301
33. Atabek ME, Pirgon O. Use of metformin in obese adolescentes with hyperinsulinemia: a 6-month, randomized, double=blind, placebo-controlled clinical trial. J Pediatr Endocrinol Meetab 2008;21(4):339-48
34. Zeitler P, Epstein L,Grey M, Hirst K, Kaufman F, Tamborlane W, Wilfley D. Treatment options for type 2 diabetes in adolescentes and youth: a study of the comparative efficacy of metformin alone or in combination with rosiglitazone or lifestyle intervention in adolescentes with type 2 diabetes. Pediatr Diabetes 2007;8(2):74-87
35. Brandt ML, Harmon CM, Helmrath MA, Inge TH, McKay SV, Michalsky MP. Morbid obesity in pediatric diabetes mellitus: surgical options and outcomes. Nat Rev Endocrinol 2010;6(11): 637-45
36. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, Guidone C, Iaconelli A, Leccesi L, Nanni G, Pomp A, Castagneto M, Ghirlanda G, Rubino F. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type2 diabetes. N Engl J Med 2012;336:1577-85
37. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, Brethauer AS, Kirwan JP,Pothier CE, Thomas S, Abood B, Nissen SE, Bhatt KD. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med 2012;366:1567-76