Deficit de Crescimento
PEDIATRIA MODERNA – 2013
Deficit de crescimento – como abordar e tratar?
Durval Damiani – Prof Livre-Docente, chefe da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (durvald@iconet.com.br)
Daniel Damiani – médico e biomédico, professor da Faculdade Anhembi-Morumbi (dani.neurocirurgia@hotmail.com)
Leandra Steinmetz – Médica Assistente da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (leandras@uol.com.br)
RESUMO – Os autores repassam os mecanismos fisiológicos envolvidos no crescimento intrauterino e pós-natal, bem como as principais causas de baixa estatura.
A importância da anamnese e do exame físico é enfatizada, juntamente com uma avaliação laboratorial e de imagem que permita situar a criança num contexto diagnóstico e propor um tratamento.
Enfatiza-se a dificuldade de se estabelecer o diagnóstico etiológico em grande número de casos e a importância da saúde geral no crescimento normal, implicando que as doenças crônicas se constituem em causa importante de baixa estatura.
Em termos de tratamento, nem sempre é a administração de hormônio de crescimento necessária para que se normalize o crescimento. No entanto, atualmente, muitas indicações de hormônio de crescimento recombinante humano prescindem da demonstração de deficiência na produção hormonal e muitas situações clínicas, como a síndrome de Turner, o pequeno para a idade gestacional e a baixa estatura idiopática beneficiam-se do tratamento mesmo que não sejam deficientes em hormônio de crescimento. A demora do encaminhamento de uma criança com baixa estatura pelo Pediatra pode significar uma perda irreparável em sua altura final e fica a mensagem que nosso objetivo básico é propiciar que a criança desfrute de seu pleno potencial genético e não ter por objetivo “criar um gigante” ou uma criança acima de suas possibilidades de crescimento. Dar falsas expectativas sobre o crescimento de uma criança pode ser mais deletério do que informar a real capacidade de crescimento que esta criança em particular possui e valorizá-la da forma que é, pois crescimento não é sinônimo de “sucesso na vida”.
ABSTRACT –The authors review the intra and extra uterine mechanisms of growth as well as the main causes of short stature.
We emphasize the importance of a good clinical history and physical examination that, together with a lab workup and image studies can give a diagnosis of the basic cause of the poor growth performance and propose a treatment. In many cases, it is difficult to establish an etiologic diagnosis but the chronic diseases play an important role compromising the attainment of a normal stature,
With regard to treatment, growth hormone (rhGH) is not always the best way to correct a short stature but we recognize that, nowadays, the indication of rhGH can be made in situations where there is not deficiency of this hormone such as in Turner syndrome, idiopathic short starure, or the small for gestational age. Delay in the referral of these kids to a Pediatric Endocrinologist may imply in irreversible compromise of the final height and our message is that we do not intend to create a “giant child” but to allow that every child reach his genetic target height and avoid to give false expectations to the child and to the family, doing more harm than good. It is our responsibility to emphasize that height is not synonymous of success in life.
INTRODUÇÃO –
As preocupações com o crescimento estatural têm atingido proporções inusitadas, especialmente nos meninos, fazendo com que as famílias busquem os mais diversos e, muitas vezes, os mais desastrados tratamentos para seus filhos. Nenhum pai quer imaginar que seu filho homem tenha baixa estatura, pois, na crença popular, isto vai impedir que este rapaz tenha sucesso na vida!
O crescimento estatural é o resultado de uma série de integrações que implicam fatores genéticos e ambientais. Nesta coordenação do crescimento, o estado nutricional e a capacidade das cartilagens de crescimento de responderem aos estímulos de crescimento são fundamentais. Os hormônios atuam claramente neste circuito, mas não são os únicos determinantes do crescimento e um fator depende do outro, para que se atinja o pleno potencial estatural. Desta forma, diferentemente do que a maioria dos pais pensa, não basta dar hormônio de crescimento aos seus filhosque a “altura desejada” será atingida!
Neste artigo, abordaremos os fatores que regulam o crescimento e os distúrbios que podem acometer crianças, de tal forma que as impeçam de atingir seu potencial genético e a maneira como Pediatras e Endocrinologistas Pediátricos devem atuar para desvendar se há algum problema patológico no crescimento ou se a eventual baixa estatura é apenas uma característica genética daquela criança.
A REGULAÇÃO DO CRESCIMENTO –
Os fatores básicos envolvidos no crescimento incluem a genética do crescimento que é própria de cada um e variável mesmo entre irmãos, por se tratar de herança poligênica, os aspectos nutricionais que têm sua importância máxima na vida intrauterina e nos primeiros dois anos de vida pós natal (nestes dois primeiros anos, a criança complementa o seu desenvolvimento e podemos mesmo dizer que é um período “fetal extrauterino”), as características e a integridade dos ossosem crescimento, que são os órgão efetores do crescimento em última análise e os fatores hormonais, que integram sinais de crescimento e devem manter um padrão adequado para que se atinja uma estatura alvo característica daquela criança (Fig 1).
Pela intensidade do crescimento intrauterino, onde a partir de uma única célula, chegamos a um recém-nascido com média de peso de 3kg e 50cm de comprimento, esta fase de crescimento, se não realizada adequadamente, pode comprometer em definitivo a altura final atingida por este indivíduo e toda análise estatural de qualquer criança passa por uma cuidadosa anamnese desse período intrauterino.
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Fatores Genéticos
(Determinantes do crescimento)
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Fatores Permissivos Fatores Reguladores
(alimentação, metabolismo) (neuro-endócrino)
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Esqueleto (Realizador do Crescimento)
Fig. 1- Interação entre os vários fatores que intervêm no crescimento.
CRESCIMENTO INTRAUTERINO –
Enquanto o crescimento pós-natal é controlado principalmente pelo eixo hipotálamo-hipofisário, no período pré-natal, os mecanismos hormonais de regulação estão circunscritos à disponibilidade de nutrientes e à ação parácrina/autócrina de fatores de crescimento. A nutrição influencia os IGFs(insulin-likegrowthfactors) nos animais em desenvolvimento: IGF-I cai em ratos privados de leite. IGF-I e IGF-II são reduzidos em fetos de ratas privadas de proteína e o hormônio lactogênio placentário é capaz de reverter, nesses casos, as baixas concentrações de IGF-II.
Quando analisamos os fatores hormonais no crescimento intrauterino, a primeira questão é sobre o papel do hormônio do crescimento (GH). O GH surge na circulação fetal a partir de 12 semanas. Suas concentrações atingem valores muito elevados na metade do período gestacional (120ng/mL) e poderíamos supor que tal elevação tivesse por objetivo elevar as concentrações dos fatores de crescimento insulino-símiles, particularmente o IGF-I. Há evidências de que o IGF-I juntamente com insulina sejam os maiores responsáveis pelo crescimento fetal. O papel do IGF-II temsido também ressaltado e parece ser fundamental para o desenvolvimento placentário. A questão curiosa é que, neste período da vida, não existem receptores hepáticos para o hormônio de crescimento que justifiquem um mecanismo de indução de síntese de IGF-I.
Poderia, então, o papel do GH no feto ser apenas metabólico e não propriamente de crescimento? Nesse caso, a expressão do IGF-I, responsável pelo crescimento intrauterino poderia advir de alterações metabólicas induzidas pelo GH e não por estimulação direta de receptores hepáticos?
Parece que os mecanismos de controle, tal como os conhecemos em etapas posteriores da vida, não estão operantes no período pré-natal :
1. Nos recém-nascidos há uma taxa alta de secreção de GH basal, com marcada resposta à estimulação com GHRH (hormônio hipotalâmico liberador de GH);
2. A secreção de GH é paradoxal e curiosa em relação à glicemia: tanto aumento quanto diminuição das concentrações glicêmicas induzema aumento de GH, dando a impressão de que os controles inibidores amadurecem depois que os estimuladores.
3. Até os três meses de idade, não há relação entre concentrações de GH e os ciclos de vigília-sono
A constatação de que fetos anencefálicos nascem com tamanho normal e que mães hipofisectomizadas também têm filhos com tamanho normal chamam a atenção para que nem o GH fetal, nem o materno (que não cruza a placenta) tem grande importância no crescimento fetal. Em estudos de grande número de pacientes mostra-se que a deficiência congênita de GH é associada a um grau leve, mas significante, de insuficiência de crescimento pré-natal (1)
No entanto, crianças com disfunção do receptor de GH (retardo de crescimento tipo Laron, com baixa produção de IGF-I) apresentam comprimentos de nascimento mais de dois desvios-padrão abaixo da média .
Na maioria dos estudos, a concentração de IGF-I em sangue de cordão correlaciona-se com o peso de nascimento. Nos tecidos fetais, há deficiência de receptores de GH, predominando os receptores para lactogênio placentário (hPL). Nos fibroblastos e músculo fetais, o hPL estimula a produção de IGF-I e aumenta o transporte de aminoácidos e a síntese de DNA.
Com relação ao hormônio tireoidiano, o eixo hipófise-tireoide já opera com 10 semanas de vida intrauterina. Com relação à passagem transplacentária, tanto o TRH quanto o T4 atravessam a placenta (o TRH é, além disso, sintetizado na placenta), o que não ocorre com o TSH. Se bem que tais hormônios são de fundamental importância para o desenvolvimento neuronal e ósseo do feto, parece não afetar o desenvolvimento estatural, já que crianças com hipotireoidismo congênito tendem a nascer com comprimentos normais ou mesmo elevados. Não há evidências de que hormônios tireoidianos modulem GH ou IGFs no feto de mamífero.
Os glicocorticóides da circulação fetal têm sua origem na mãe, placenta e feto e desempenham um papel permissivo geral no crescimento fetal, bem como no desenvolvimento de certos sistemas enzimáticos tais como a síntese de surfactantes e biossíntese de glicogênio. Os glicocorticóides podem inibir o crescimento fetal por inibição da ação dos IGFs.
Já a insulina parece ser um importante“hormônio de crescimento fetal”, constatado pelo fato de filhos de mães diabéticas serem macrossômicos enquanto que crianças com agenesia pancreática têm reduzido peso ao nascer (1200 a 1500g). Se é propriamente a insulina o efetor deste crescimento ou se são fatores que atuam nos receptores de insulina ainda é uma questão sobre a qual não há consenso. Parece que a insulina promove o crescimento fetal atuando na captação de nutrientes e na estimulação da produção aumentada de IGF-I. A insulina pode atuar tanto em receptores de insulina (fígado e tecido adiposo) como em receptores de IGF-I tipo I, podendo jogar um papel na regulação da liberação de IGF-I.
Há considerável consenso de que os fatores de crescimento insulino-símiles (IGFs) intervêm na regulação do crescimento fetal. No feto, a maior fonte de produção de tais fatores encontra-se no mesênquima e no tecido conjuntivo. Tanto IGF-I como IGF-II aumentam até a 34a semana de gestação e, a partir daí, apenas o IGF-I permanece elevado (e será o maior fator de crescimento da vida pós-natal). O gene do IGF-I localiza-se no braço longo do cromossomo 12 e o do IGF-II, no braço curto do cromossomo 11, contíguo ao gene da insulina. Comparados a outros genes para hormônios peptídicos, eles são muito complexos, possibilitando, pelo splicingalternativo dos diferentes exons, uma variedade de mRNA. Supõe-se que esta variabilidade tenha papel fisiológico, desde que as várias formas teriam especificidades teciduais distintas.
Os IGFs são transportados no plasma por IGFBPs (proteínas transportadoras de IGF), com seis classes descritas (IGFBP-1 a 6), com 40 a 100% de homologia em suas sequências. Tem-se admitido que as IGFBP-1 a 3 participem do crescimento fetal. Delas, a mais importante é a IGFBP-3, sintetizada no fígado, com 39kDa, que forma um trímero com o IGF-I e com a sub-unidade ácido lábil (ALS), dando um complexo de 150kDa.
Hormônios placentários – dentre as váriasmoléculas bioativas sintetizadas pela placenta, o GH e o lactogênio placentário (hPL) são produtos peptídicos codificados no cromossomo 17. São sintetizados dois tipos de GH (GH-N, expresso na adenohipófise e GH-V, expresso na placenta), enquanto há três tipos de hPL (1,2 e 3), expressos na placenta. A partir de 22 semanas de gestação, o GH placentário é o maior componente de GH na circulação materna.
CRESCIMENTO NO PÉRÍODO PÓS-NATAL-
A Fig.1 mostra os fatores envolvidos no crescimento pós-natal : o fator genético que atua sobre o esqueleto realizando o crescimento, intermediado por fatores permissivos, nutricionais, metabólicos e os fatores reguladores na figura do sistema neuroendócrino.
O fator genético, possivelmente ligado a uma herança poligênica, atua com vários genes que se expressam em momentos diferentes e explicam diferenças raciais e as semelhanças entre gêmeos: comparando-se a estatura final de gêmeos monozigóticos há uma diferença de 2,5cm (r=0,99); em gêmeos dizigóticos, a diferença situa-se ao redor de 12cm (r=0,65); a variabilidade entre irmãos é de 16cm(r=0,55) e entre indivíduos da população geral, 25cm. Em condições ótimas de saúde e de condições ambientais, acredita-se que o fator genético responda por 80% da altura alcançada, caindo para 60% se as condições forem adversas. Dessa forma, é possível uma razoável aproximação da altura final quando tomamos em consideração as alturas dos pais(2).
Nas baixas estaturas familiais, em que os pais apresentam estaturas inferiores à média populacional, os filhos tendem a seguir os mesmos canais de crescimento. Nesses casos, a maturação óssea acompanha a idade cronológica, apontando para o fato de que não se trata de deficiência hormonal, mas de uma característica própria do crescimento dessas crianças. Parece que existe um “plano de vôo” pré-estabelecido em termos de desempenho estatural e esse plano é a base genética do crescimento. Em casos de “desvio de rota” por algum agravo, uma vez corrigida a situação, a tendência é de voltar a encontrar o seu plano original, havendo, por algum tempo, uma aceleração do crescimento acima do normal para a idade (“catch up”). De forma análoga, tratamentos que tentam aumentar a altura final, muitas vezes sem indicação, afastam a criança daquele “plano de vôo” inicial. Uma vez parada a terapêutica, há uma tendência à volta à rota original, com desaceleração do crescimento (“laggingdown”).
A crença difundida de que as alturas continuam a aumentar de geração a geração não encontra respaldo nos conhecimentos genéticos de que dispomos atualmente. Se por um lado é verdade que ocorre uma “aceleração secular do crescimento”, fato observado desde o século XIX,é verdade também que a melhora do padrão de crescimento encontra respaldo na melhora das condições gerais de vida dessas populações. Em regiões em que se atingiu um bom padrão de saúde e de condições sócio-econômicas, há muito tempo não ocorre qualquer aceleração do crescimento. Isto quer dizer que se atingiram, nessas populações, as condições ideais para que os fatores genéticos possam se expressar em toda sua plenitude.
Os fatores nutricionais continuam exercendo sua influência e, em nosso meio, a desnutrição é ainda causa importante de baixa estatura. Os agravos de saúde que a criança pode sofrer como doenças crônicas (hepatopatias, cardiopatias, insuficiência renal, síndromes de malabsorção, imunodeficiências predispondo a infecções de repetição) interferem em última análise, na nutrição celular e impedem o crescimento adequado. Este grupo de fatores tem um peso muito importante na etiologia da baixa estatura e sempre devem ser descartados, no momento em que se procura a etiologia de um déficit de crescimento.
Um outro grupo de etiologias é representado pelas osteopatias, das quais o exemplo mais característico são as acondroplasias e as hipocondroplasias, onde as proporções corpóreas estão alteradas e este achado clínico já dirige a investigação diagnóstica para o osso, que não é responsivo aos estímulos de crescimento.
A ação hormonal no crescimento pós-natal já é bem mais estabelecida do que ocorre na vida intrauterina. Agora, o GH assume importante papel no crescimento,coadjuvado pelos hormônios tireoidianos, permissivos para sua ação, bem como pelo equilíbrio hormonal global, que permite uma condição metabólica ideal para o crescimento. Se uma criança diabética não estiver bem controlada na sua reposição de insulina, o crescimento estará prejudicado, já que o seu metabolismo não está em condições adequadas para responder aos estímulos de crescimento. Vale o mesmo raciocínio para uma criança que esteja produzindo cortisol em excesso (síndrome ou doença de Cushing) ou que tenha um diabetes insípidus não tratado, ou um hipoparatireoidismo e assim por diante. Portanto, o conjunto hormonal/metabólico precisa estar adequado para que os estímulos de crescimento possam, de fato, realizar o crescimento.
A Realização do Crescimento - Como o osso, em última análise, cresce?
Para que o crescimento se concretize, todos os fatores envolvidos no crescimento precisam atuar sobre as estruturas definitivamente realizadoras do crescimento, ou seja, os ossos devem crescer. O crescimento ósseo é o resultado de um processo de ossificação endocrondral muito bem controlado. Produz-se inicialmente uma estrutura cartilaginosa na placa de crescimento epifisário que vai sendo substituída por tecido ósseo na direção da metáfise.
A placa de crescimento epifisária é uma estrutura cartilaginosa localizada entre a epífise óssea e o osso metafisário. A cartilagem é formada por condrócitos rodeados por fibrilas colágenas e proteoglicans específicos da cartilagem. As fibrilas colágenas são fortes sob tensão, enquanto os proteoglicans são importantes para cargas compressivas. Durante o processo de crescimento longitudinal, as células da zona germinativa que margeiam a epífise óssea diferenciam-se e iniciam uma expansão clonal dentro da zona proliferativa. Numa fase posterior, essas células param de se dividir, amadurecem e tornam-se parte da zona hipertrófica. Por último, na zona de calcificação, as células degeneram e são incorporadas ao osso metafisário.
Os condrócitos epifisários expressam o receptor de GH (GHR), mas a localização desses receptores não tem ficado muito clara: as placas de crescimento de crianças recém-nascidas expressam níveis baixos ou ausentes de imunorreatividade para GHR na camada germinativa, enquanto que uma coloração mais intensa é encontrada nas camadas proliferativa e hipertrófica. Já numa fase posterior, ocorre coloração para GHR na camada germinativa. Isto indica que a expressão do GHR na placa de crescimento é regulada de acordo com o estágio de desenvolvimento.
Os hormônios tireoidianos (HT) são cruciais para o crescimento ósseo, atuando tanto por aumento de secreção de GH quanto por ação direta, por mecanismo independente de GH. É possível que os HT atuem no crescimento através da estimulação de IGF-I. A figura abaixo (Fig.2) mostra um modelo hipotético para os efeitos estimulatórios da triiodotironina (T3) no crescimento ósseo longitudinal (3).
Figura 2 – Modelo hipotético para os efeitos estimulatórios do T3 no crescimento ósseo longitudinal. T3 atua através da estimulação da produção de GH e IGF-I, bem como por um efeito direto na diferenciação terminal.
+
Hipófise T3
+
GH
+
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Fígado e órgãos periféricos
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+ +
IGF-I
+
Condrócito :
Pré-condrócito Diferenciação terminal
(fosfatase alcalina)
 |
Proliferação
(incorporação de timidina [3H]
Vários fatores de crescimento regulam a proliferação e/ou a diferenciação decélulas cartilaginosas in vitro e se admite que alguns efeitos do GH são mediados pela produção de IGF-I. A proteína IGF-I, transcritos de IGF-I e a ligação de IGF-I são encontrados na zona proliferativa da placa de crescimento epifisário. O GH e, em menor intensidade, o IGF-I podem estimular o crescimento ósseo longitudinal in vivo e ambos têm efeitos estimulatórios quando administrados localmente na placa de crescimento. Estudos invitro demonstram que GH e IGF-I têm células-alvo diferentes.
Fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF) – existe produção local deste fator pelos condrócitos. Trata-se de um poderoso mitógeno com efeitos inibitórios na síntese de m RNA de colágeno tipo II e na diferenciação dos condrócitos da placa de crescimento.
Fator de transformação de crescimento b (TGF-b) – liga-se à matriz da cartilagem calcificada e do osso. É mais abundante em osteoblastos, osteoclastos e periósteo que nos condrócitos.
Proteínas morfogênicas do osso (BMPs) – são uma família de proteínas com semelhanças ao TGF-b e alta capacidade de promover a formação óssea.
Fator de crescimento epidérmico (EGF) – seus receptores distribuem-se igualmente por toda a placa epifisária, é um estimulante da proliferação celular e modifica a composição de proteoglicans nos condrócitos epifisários em cultura.
Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) – oscondrócitos epifisários têm receptores para PDGF e, adicionado ao meio de cultura, aumentam a síntese de DNA e a atividade da fosfatase alcalina.
PRINCIPAIS CAUSAS DE BAIXA ESTATURA –
VARIANTES NORMAIS DO CRESCIMENTO
As causas mais comuns de baixa estatura são a baixa estatura familial e o atraso constitucional do crescimento e puberdade (ACCP).
O ACCP é a causa que mais traz os meninos aos ambulatórios de Endocrinologia Pediátrica. Nesses casos, geralmente há uma história de familiares, especialmente os pais, que entraram em puberdade mais tarde (menarca materna atrasada, pai que cresceu após os 15 anos de idade e que era baixo até então), peso e comprimento de nascimento normais e um crescimento que vai bem até o terceiro ano de vida, quando sofre uma desaceleração por um período de um ou dois anos e, depois, retoma uma velocidade de crescimento normal, porém em canal inferior ao do alvo estatural, na curva de crescimento. Estas crianças mantêm um atraso de idade óssea (IO) e sua altura, em relação à idade óssea está de acordo com o alvo estatural familial. Como a idade óssea se atrasa e como a IO é um marcador da maturação hipotalâmica, a puberdade se atrasa também, o que coloca mais em evidência a baixa estatura dessas crianças que, comparadas aos pares já em puberdade, ficam menores e sem os caracteres sexuais secundários. Isto é causa de grande sofrimento especialmente para os adolescentes do sexo masculino que se veem francamente “anormais” nessa fase.
A baixa estatura familial se caracteriza por apresentar um componente genético (pais pequenos), com alvo familiar baixo, velocidade de crescimento normal e idade óssea compatível com a idade cronológica. Em alguns estudos tem sido classificada como uma causa de baixa estatura idiopática(4).
BAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA
A baixa estatura idiopática (BEI) é definida como altura abaixo de -2 desvios padrão da media para o sexo e a idade na ausência de anormalidades metabólicas, endócrinas ou outras etiologias de baixa estatura. Esses pacientes apresentam uma velocidade de crescimento normal ou no limite inferior da normalidade com exames hormonais normais e uma resposta normal ao teste de estimulo ao GH. O papel do tratamento com GH nestes pacientes é controverso. (5,6).
Estudos mostraram que em torno de 1 a 4% destes pacientes apresentam mutação do gene SHOX (Short StatureHOmeoboX). Esse gene se localiza na região pseudoautossomica dos cromossomos X e Y e também é responsável pela baixa estatura da síndrome de Turner.
RESTRIÇÃO DE CRESCIMENTO INTRAUTERINO
Aproximadamente 15% das crianças que nascem pequenas para a idade gestacional (PIG) não apresentam recuperação do crescimento aos dois anos de idade e permanecem com a altura abaixo do percentil 3 de altura para idade e sexo. O mecanismo deste retardo de crescimento na vida fetal varia dependendo da causa (quadro 1).
Quadro 1 - Etiologia do Retardo de Crescimento Intra-Uterino – Modificado de Rosenfeld RGand Cohen P(7)
Anormalidades fetais intrínsecas-
Distúrbios cromossômicos
Síndromes associadas a insuficiência primária de crescimento
Síndrome de Russel-Silver
Síndrome de Seckel
Síndrome de Noonan
Progéria
Síndrome de Cockayne
Síndrome de Bloom
Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Rubenstein-Taybi
Infecções congênitas
Anomalias congênitas
Erros inatos do metabolismo
Galactosemia
Fenilcetonúria
Anomalias placentárias –
Implantação anômala
Insuficiência vascular/infarte placentário
Malformação vascular
Distúrbios maternos –
Malnutrição
Limitações ao crescimento uterino (problemas de continente)
Distúrbios vasculares
Hipertensão
Toxemia
Diabetes mellitus grave
Malformações uterinas
Drogas
Tabaco
Álcool
Narcóticos
Fatores ambientais –
Altitude
Sazonalidade
Falta de cuidados pré-natais
Condições sócio-econômicas
DOENÇAS CRÔNICAS/OSTEOPATIAS
As doenças crônicas constituem-se em causa importante de baixa estatura, especialmente porque tais doenças são tratadas usualmente com drogas que interferem no crescimento, como os glicocorticoides. Como o osso é o efetor final do crescimento, doenças ósseas, geralmente com baixas estaturas desproporcionadas, são causa de baixa estatura.
CAUSAS GENÉTICAS DE BAIXA ESTATURA
No grupo de síndromes que se associam à baixa estatura destacam-se as cromossomopatias, sendo as mais comuns as síndromes de Down e Turner.
A síndrome de Turner é uma causa importante de baixa estatura em meninas. A incidência é de aproximadamente, 1 em 2000 crianças com fenótipo feminino, porém, entre meninas com baixa estatura, sua prevalência é bem maior (1 em 60). É decorrente da ausência completa ou incompleta do braço curto de um dos cromossomos X. A baixa estatura pode ser o único sinal da síndrome, que pode também apresentar, linfedema de mãos e pés( que pode ser detectada já ao nascimento), pescoço curto e com excesso de pele, baixa inserção de cabelos, cúbito valgo, cardiopatia, alteração renal e puberdade atrasada.
CAUSAS ENDOCRINOLOGICAS DE BAIXA ESTATURA
O grupo das endocrinopatias é um grupo de menor frequência, mas de extrema importância porque permitem a correção do crescimento com a substituição do hormônio deficiente ou a correção de excesso hormonal (como no caso dos hipercortisolismos). O quadro abaixo (quadro 2) mostra as causas de baixa estatura por alteração endocrinológica.
QUADRO2- CAUSAS ENDOCRINOLOGICAS DE BAIXA ESTATURA
Hipotireoidismo
Síndrome de Cushing
Pseudohipoparatireoidismo
Raquitismo
Raquitismo resistente a vitamina D
Deficiência de IGF
Disfunção hipotalâmica
Deficiência de GH hipofisário
Insensibilidade a GH
Primária
Secundária
AVALIAÇÃO DA CRIANÇA COM BAIXA ESTATURA –
A avaliação clínica da criança com baixa estatura, muitas vezes, é suficiente para que se possa tranquilizar a família sobre a ausência de doença, visto que a maioria das crianças com baixa estatura e velocidade de crescimento normal não tem nenhuma doença (4).
A nossa grande arma de avaliação não é nada mais sofisticado do que uma simples curva de crescimento! Há várias e, desde que realizadas com metodologia adequada, prestam-se à avaliação de crescimento daquela criança em particular.
Define-se baixa estatura como a estatura abaixo de 2 desvios-padrão da média populacional para idade e sexo. Também se aceita que uma criança que esteja com previsão de altura um desvio-padrão abaixo do alvo estatural também merece investigação e, eventualmente, tratamento. Lembramos que o alvo estatural é a média das alturas dos pais acrescida de 6,5cm no menino e diminuída de 6,5cm na menina.
A história e o exame físicos são fundamentais para que se tente entender por que esta criança não se encontra com a altura esperada.
Como já vimos, o crescimento intrauterino tem enorme importância no crescimento pós-natal e, portanto, uma cuidadosa história gestacional e as condições do parto (peso, comprimento) são de grande utilidade, já que diferenciamos crianças que já nasceram pequenas e não recuperaram seu canal de crescimento de outras que nasceram com comprimento e peso adequados, mas que, em um certo momento, baixaram sua velocidade de crescimento caindo para um canal inferior da curva de crescimento. Importante saber em que momento da vida esta desaceleração de crescimento ocorreu, se houve recuperação após desaceleração inicial (atraso constitucional de crescimento) ou se a criança continua a desacelerar. Neste contexto, uma curva de crescimento desde o nascimento ou dados de estatura e peso anteriores à consulta são extremamente importantes e podem direcionar alguns diagnósticos.
A história de saúde da criança e o estado nutricional podem dar a causa da baixa estatura: uma criança cronicamente doente, especialmente se faz uso de corticoides com muita frequência ou se tem um estado nutricional comprometido (primária ou secundariamente) não vai crescer adequadamente. Neste sentido, chamamos a atenção para situações clínicas em que pode haver poucos sintomas e o diagnóstico só será feito se alguns exames específicos forem solicitados. Refiro-me à doença celíaca, às pielonefrites crônicas, formas leves de mucoviscidose e síndrome deTurner. Nessas condições, pode não haver sinais ou sintomas clínicos que sugiram o diagnóstico(8).
O exame físico deve avaliar o estado geral e nutricional da criança bem como seu peso estatura e a verificação da proporcionalidade dos segmentos corpóreos. Nesse sentido, a medida da envergadura (distância entre as pontas dos dedos com os braços esticados) que se aproxima muito da altura. Diferenças maiores que 5cm para a envergadura sugerem proporção eunucoide, vista em casos de insuficiência gonadal. Envergaduras pequenas sugerem displasia óssea, especialmente acondro ou hipocondroplasia. A relação segmento superior/segmento inferior é, no recém nascido, 1,7, enquanto por volta dos 3 aos 6 anos está em torno de 1,3 e vai chegando a 1,0 a partir dos 8 anos de idade. O segmento inferior é a distância púbis-chão e o segmento superior é a altura menos o segmento inferior. Quando essas relações estão alteradas, sugerem doenças ósseas. Outra avaliação importante é a altura sentado (a criança é medida sentada num banco de madeira e, da altura medida, desconta-se a altura do banco). A relação entre a altura sentada e a altura costuma estar elevada em situações como a mutação do gene SHOX.
Achados clínicos de importância como fácies sindrômico, alterações cardíacas, pulmonares, distensão abdominal, sugerindo mal absorção são pistas importantes para o diagnóstico.
Avaliação laboratorial –
Embora uma boa história e um exame físico bem feito podem sugerir vários diagnósticos, vamos ter que recorrer ao laboratório e a imagens para tentar elucidar melhor o que ocorre com o crescimento desta criança.
Idade óssea – exame simples, porém com interpretação não tão simples, permite avaliar o potencial de crescimento da criança. A interpretação é usualmente feita por comparação com imagens do Atlas de GreulichPyle e não é infrequente que o grau de maturação rádio-ulna, carpo e falanges não se encontrem na “mesma idade” o que dificulta a interpretação. Há métodos mais sofisticados e que dão melhor resultado, mas são laboriosos e nem todos os radiologistas o fazem. É sempre conveniente que o Endocrinologista revise o laudo do Radiologista para entender qual a idade óssea do paciente. Como falamos anteriormente, os atrasos constitucionais de crescimento se caracterizam por um atraso de idade óssea e se os outros elementos estiverem presentes, pode confirmar a suspeita. Avanços de idade óssea podem ocorrer devido à adrenarca ou mesmo à puberdade e uma criança com baixa estatura com idade óssea avançada já tem um prejuízo na sua previsão estatural.
Avaliação bioquímica geral – um perfil bioquímico geral (hemograma, eletrólitos, gasometria venosa, ureia, creatinina, urina 1 e urocultura, função hepática) auxilia na detecção de algumas doenças como uma anemia crônica, acidose tubular renal, disfunção renal ou hepática, uma infecção urinária que já esteja provocando uma pielonefrite, dentre outras. Como sempre devemos excluir doença celíaca, os anticorpos IgAantiendomísio, antitransglutaminase tecidual, antigliadina podem sugerir o diagnóstico, que sempre deve ser confirmado com biópsia intestinal. Sempre requisitamos cariótipo em meninas com baixa estatura, pois vários casos de síndrome de Turner apresentam, como única manifestação, baixa estatura.
Avaliação hormonal–Como podemos observar na seção de etiologia, várias são as causas que podem levar uma criança a ter um crescimento deficiente. As causas hormonais não respondem por um grande número de casos, mas devem ser descartadas. As dosagens de fatores de crescimento (IGF-I e IGFBP-3) ao lado de avaliação tireoidiana (T4l/TSH), perfil ósteo-metabólico (Ca iônico,Fósforo, Fosfatase alcalina, calcidiol, relação cálcio/creatinina urinária), exclusão de um estado de hipercortisolismo são básicos para o início da investigação.
A avaliação do GH é complexa pois a secreção é pulsátil com picos de maior amplitude observados nas fases três e quatro do sono profundo. A característica pulsátil é controlada por um mecanismo complexo, envolvendo principalmente duas proteínas hipotalâmicas, o hormônio liberador de GH (GHRH, growthhormonereleasinghormone), que age estimulando a secreção, e a somatostatina, de ação inibitória. O GHRH e a somatostatina, por sua vez, são influenciados por vários fatores, como atividade física, nutrição, sono, estresse, esteroides sexuais e hormônios tireoidianos. Assim, desta forma, a dosagem basal da concentração de GH não ajuda no diagnostico de sua deficiência, pois os níveis são baixos e para avaliar a secreção hipofisaria de GH há a necessidade de teste de estimulo associado a dosagem de IGF-I e antropometria (4,9).Por outro lado, os testes de estímulo apresentam grandes problemas e não são preditores da resposta do paciente ao tratamento (10).
TRATAMENTO –
O tratamento da doença de base, quando detectada, deve ser o objetivo a ser perseguido. Assim uma criança que não esteja crescendo porque apresenta uma doença celíaca deve recuperar seu canal de crescimento se o tratamento ocorrer em tempo adequado, ou seja, enquanto ainda haja um potencialde crescimento tal que permita que a criança atinja seu alvo estatural.
Nas deficiências hormonais, o tratamento substitutivo é inquestionável. O FDA aprova o uso de GH recombinante paracrianças com deficiência de GH, síndrome de Turner, baixa estatura idiopática, pequenos para a idade gestacional que não alcançaram percentis normais de crescimento, síndrome de Prader-Willi, insuficiência renal crônica, síndrome de Noonan, e baixa estatura por haploinsuficiência do gene SHOX(11).
O objetivo principal do tratamento com rhGH em crianças é o de aumentar a velocidade de crescimento. No entanto, a terapia também tem benefícios relacionados com a melhora da composição corporal, especialmente em crianças com doenças como a síndrome de Prader-Willi (12,13).
O GH é um peptídeo secretado pela hipófise anterior. O GH recombinante tem sido usado desde 1985 com segurança. Sua administração é subcutânea e diária (14).
Se de um lado o Pediatra é o profissional apto a detectar precocemente um distúrbio de crescimento, as indicações terapêuticas, esquemas de uso e dosagens hormonais devem ser realizadas por Endocrinologista Pediátrico, que é o profissional que tem condições de avaliar se a resposta esperada está sendo, efetivamente obtida e se vale a pena a continuidade do uso da medicação hormonal.
CONCLUSÕES–
A baixa estatura continua sendo a razão principal para os pacientes e familiares procurem os consultórios e ambulatórios de Endocrinologia Pediátrica. Muitas das situações são infundadas e refletem o “desejo“ dos pais de terem um filho mais alto porque há uma crença arraigada na população de que altura é sinônimo de sucesso! Pediatras e Endocrinologistas Pediátricos devem se esforçar em desmistificar essas crenças e relutar em entrar num tratamento que apenas trará falsas expectativas ao paciente e à sua família.
A baixa estatura é uma queixa frequente em consultórios de pediatras e embora a maioria das crianças com esta queixa sejam saudáveis, a avaliação da causa deste atraso de crescimento deve ser feita cuidadosamente (15
Por outro lado, há várias indicações bem estabelecidas de uso de hormônio de crescimento recombinante humano e que não implicam “deficiência” hormonal. Tais indicações são, em muitas situações, desconhecidas pelos Pediatras Gerais que demoram em encaminhar seus pacientes para tratamento e até mesmo posicionam-se contrários aos tratamentos, tirando da criança a possibilidade de explorar melhor seu alvo estatural genético e acabam com uma estatura inferior à que poderia ser obtida caso um tratamento em tempo adequado, fosse estabelecido. Queiramos ou não, há um “preconceito” contra o uso de “hormônios” em crianças e adolescentes e quando se fala em hormônios, vem à mente um remédio que engorda, cria pelos, estrias, deixa voz grave, piora o perfil lipídico, dentre outros. Exatamente o contrário do que faz o hormônio de crescimento!!!
Portanto, a avaliação de uma criança com baixa estatura deve ser sempre feita pelo Pediatra Geral, que deve estar atento para os casos em que uma intervenção possa ser necessária, garantindo que o potencial genético da criança seja atingido. O encaminhamento ao Endocrinologista Pediátrico é importante para a correta aplicação dos recursos terapêuticos disponíveis no arsenal médico.
REFERÊNCIAS
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2. Argemi J. El patrón de crecimiento humano. In : Tratado de Endocrinologia Pediatrica. M. Pombo Arias, 2a Ed. Ed. Diaz de Santos, Madri, Espanha, 1997, p.201-13
3. Ohlsson C, Isgaard J, Törnell J, Nilsson A, Isaksson OGP, Lindahl A. Endocrine regulation of longitudinal bone growth. ActaPaediatr (Suppl) 391 : 33-40, 1993
4. Allen DB, Cuttler L. Clinical practice. Short stature in childhood--challenges and choices.NEngl J Med. 2013 Mar 28;368(13):1220-8.
5. Wit JM, Clayton PE, Rogol AD, Savage MO, SaengerPH,Cohen P. Idiopathic short stature: definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm IGF Res 2008; 18:89.
6. Longui C. Uso de GH em Pacientes com Baixa Estatura Idiopática. Arq Bras EndrocrinolMetab 2008;52/5
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8. Haymond M, Kappelgaard A, Czernichow P, Biller BMK, Takano K, Kiess W. Early recognition of growth abnormalities permitting early intervention. ActaPaediatrica 2013;102:787-796.
9. Oostdijk W, Grote FK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Wit JM. Diagnostic approach in children with short stature. Horm Res. 2009;72(4):206-17.
10. Carrascosa A, Audí L, Fernández-Cancio M, Yeste D, Gussinye M, Campos A, Albisu MA, Clemente M, Bel J, Nosás R, Rabanal M, Del Pozo C, Gómez JM, Mesa J; Group for Short StatureStudyHorm Res Paediatr.Height gain at adult-height age in 184 short patients treated with growth hormone from prepubertalage to near adult-height age is not related to GH secretory status at GH therapy onset.2013;79:145-56
11. Ranke MB, Lindberg A, Mullis PE, Geffner ME, Tanaka T,Cutfield WS, Tauber M, Dunger D. Towards optimal treatment with growth hormone in short children and adolescentes: evidence and theses. Hor Res Paediatr 2013;79:51-67
12. Collett-Solberg PF.Update in growth hormone therapy of children. J ClinEndocrinolMetab. 2011 Mar;96(3):573-9
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