Puberdade Precoce
Pediatria Moderna - 2013
PUBERDADE PRECOCE
Durval Damiani – Professor Livre-Docente,chefe da Unidade de Endocrinologia Pediátrica – ICR – HC - FMUSP
Daniel Damiani – biomédico e médico
INTRODUÇÃO – Nós estamos assistindo a um progressivo aumento no número de casos de puberdade precoce e as razões, embora especuladas, ainda não são inteiramente claras, podendo mesmo estar relacionada à exposição aos interferentes endócrinos, que são substâncias químicas que interferem nos receptores hormonais, mimetizando a ação de determinados hormônios, como os estrógenos (1,2).As crianças que entram em puberdade mais cedo,apresentam problemas no seu relacionamento social, sendo frequentemente sujeitas a “bullying” na escola e nos ambientes que frequenta e, evidentemente, não apresentam maturidade emocional suficiente para lidar com o problema. Além disso, apesar de a maioria dos casos terem etiologia não determinada, há situações em que uma condição mais grave é a base do problema e precisa ser corretamente abordada.
Ainda hoje, não conhecemos os mecanismos íntimos que fazem com que o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal inicie suas atividades dando origem à puberdade. Qual o mecanismo que faz com que este sistema fique pouco ativo durante tantos anos e,num determinado período, ative-se um “gerador de pulsos” que iniciará a liberação de gonadotrofinas (LH e FSH) que estimularão as gônadas a produzir seus esteróides sexuais? Poucos genes têm sido descritos como causais na puberdade precoce central e um dos recentemente descritos é o gene MKRN3 (makorinringfingerprotein3), um gene imprintado, que se localiza na mesma região do cromossomo 15 envolvido na síndrome de PraderWilli. A deficiência de MKRN3 é causa de puberdade precoce.(3)
Por outro lado, uma vez iniciado o processo, temos um razoável conhecimento de sua progressão e estamos habilitados a detectar a maioria de suas disfunções.
A puberdade é um processo de aquisição de caracteres sexuais secundários, que inclui o estirão de crescimento e que permite que se atinja a função reprodutiva. Como artigo estaremos abordando os problemas relacionados ao “tempo de início” da puberdade (“timing”), quer precoce, quer tardia, é importante que recordemos alguns aspectos normais da evolução puberal, a fim de evitarmos investigações e preocupações desnecessárias em alguns casos e eventuais omissões em outros.
Usualmente, há uma relação entre a aquisição de caracteres sexuais secundários e o início da aceleração do crescimento: as meninas apresentam o estirãoconcomitantemente ao início do desenvolvimento mamário, enquanto que os meninos atingem seu estirão quando em estádio 3 ou 4 de desenvolvimento genital (segundo critérios de Tanner) ou quando seu volume testicular chega a 10mL. A espermatogênese nos meninos ocorre no estádio puberal3 de Tanner. Em meninas, quando a velocidade de crescimento se torna inferior a 4cm/ano, ocorre a menarca, sendo os ciclos iniciais anovulatórios, com certa irregularidade menstrual. Após 1-2 anos, desenvolve-se a capacidade para o feedback positivo dos estrógenos, culminando com um pico de LH no meio do ciclo e ovulação. Nessa fase, os ciclos tendem a tornar-se regulares e ovulatórios.Quando tais relações não se verificam, está ocorrendo uma perda de consonância ou de harmonia na puberdade e isto pode ser indicativo de anomalia endócrina (4)
A impressão que se tem é que o sistema de ativação puberal é “sintonizado” para funcionar mais cedo nas meninas do que nos meninos e, dessa forma, temos uma incidência de puberdade precoce em meninas maior do que em meninos (10-20:1)(5). Por outro lado, puberdade atrasada ocorre com muito mais freqüência em meninos. Também devemos lembrar que, dentre as meninas com puberdade precoce, 75% a 90% são idiopáticas, opondo-se aos meninos, onde praticamente 50% apresenta alguma causa de base identificável para sua puberdade (6). Do ponto de vista prático, ficamos mais preocupados com uma puberdade precoce quando ela ocorre em meninos, já que temos na etiologia tumoral uma possibilidade bem maior do que nas meninas.
PUBERDADE PRECOCE – DEFINIÇÃO
O primeiro sinal puberal numa menina costuma ser o aumento mamário, enquanto no menino, o aumento do volume testicular. No entanto, pode haver o início da puberdade compelos pubianos mas, sempre que não estiver presente o aumento mamário, deveremos ficar atentos se não se trata apenas de pubarca (eventualmente causada pela adrenarca, ou seja, a maturação da zona reticular do córtex adrenal, que de certa forma, prepara a criança para a puberdade que vai ocorrer cerca de dois anos após(7). Da mesma forma, no menino, o aumento de pilificaçào pubiana em ausência de aumento do volume testicular indica que a fonte androgênica não é o testículo (pode ser uma fonte adrenal, devida a hiperplasia adrenal congênica ou tumor adrenal virilizante).
O conceito clássico define a puberdade como precoce quando, antes dos 8 anos na menina e antes dos 9 anos no menino, surgem caracteres sexuais secundários (8).Este conceito tem sido questionado com relação às meninas, levando-se em conta que em crianças negras e em crianças latinas, o limite de normalidade seria mais baixo, ou seja, deveríamos considerar 6 anos para as primeiras e 7 anos para as últimas (9). Baseado nesses dados, a Lawson Wilkins PediatricEndocrineSociety (LWPES) publicou uma recomendação referendando os dados acima. Esta recomendação, no entanto, não tem sido aceita por todos (10).Midyett et al revisaram seus casos para avaliar o impacto de tais modificações nos critérios de puberdade precoce: foram identificados 1570 pacientes, 223 dos quais procuraram o Serviço com a queixa exclusiva de puberdade precoce. Onze pacientes (4,9%) não apresentavam sinais puberais (mamas ou pêlos pubianos). 105 (47,1%) apresentavam dois sinais puberais, consistentes com puberdade precoce central. 12,3% dos pacientes apresentavam outra condição endócrina, incluindo hiperplasia adrenal congênita, síndrome de McCune Albright, deficiência de hormônio de crescimento, hipotireoidismo, hiperinsulinismo, adenoma pituitário e neurofibromatose. Um total de 35,2% das meninas com puberdade precoce central apresentavam idades ósseas mais que 3 desvios-padrão acima da média, indicando potencial de crescimento marcadamente reduzido. Em conclusão, os autores referem que os sinais de puberdade na faixa de 6 a 8 anos não devem ser considerados normais ou benignos, o que falharia em identificar condições responsivas a intervenções precoces (11). Não devemos esquecer também que muito da variabilidade no tempo da puberdade deve-se a fatores genéticos(12).
A questão básica é que uma puberdade pode iniciar-se em idade absolutamente “normal” e ser patológica, enquanto pode iniciar-se em idade mais precoce e ser normal. Um aspecto que deve ser observado é a velocidade dos eventos puberais : uma puberdade que evolua muito rapidamente, mesmo em idade normal, pode ser patológica e merece alguma investigação. Por outro lado, avaliar uma criança que aos 8 anos inicie puberdade não quer dizer necessariamente que esta criança apresentará uma puberdade precoce patológica, com indicação de tratamento. Achamos que trazer as idades limites para patamares mais baixos pode deixar sem diagnóstico (e sem tratamento) crianças que poderiam se beneficiar de algum tipo de intervenção. É claro que a contrapartida é que estaríamos submetendo a exames laboratoriais e de imagem crianças normais, sem puberdade precoce. Diante desta escolha, acreditamos que as idades clássicas devam ser respeitadas e, mais que isso, a velocidade dos eventos puberais deve ser cuidadosamente avaliada, como proposto por Lee (13).
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA PUBERDADE PRECOCE
A bem da verdade, o diagnóstico da puberdade precoce é clínico e baseia-se em dados populacionais que nos permitem estabelecer limites (necessariamente imprecisos já que se trata de um fenômeno biológico e não matemático) de normalidade.
A abordagem laboratorial em presença de um diagnóstico de puberdade precoce permitirá caracterizar se o processo tem origem central ou periférica (Puberdade Precoce Central ou Verdadeira – PPC ou puberdade precoce dependente de gonadotrofinas – PPDG , no caso em que o processo segue as vias normais de estimulação puberal ou Pseudo-puberdade precoce ou Puberdade Precoce Periférica –PPP ou puberdade precoce independente de gonadotrofinas – PPIG , quando a via de estimulação é diferente da anterior). Esta caracterização da origem do processo que leva à puberdade assume enorme importância tanto sob o aspecto do diagnóstico propriamente dito quanto da conduta terapêutica e do prognóstico.
O eixo hipotálamo-hipófise-gonadal é um sistema de alta complexidade regulado por fatores estimuladores e inibidores (14). Fatores nutricionais, maturativos, metabólicos e estresse atuam sobre a liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) através de vias ativadoras ou inibidoras. Dessa forma, os mais importantes fatores inibidores de GnRH são o ácido gama-amino-butírico (GABA), prolactina e beta-endorfina, ao passo que os mais importantes fatores estimuladores são o neuropeptídeo Y (NPY), serotonina, a fração alfa do hormônio melanotrófico (a-MSH) e, mais recentemente, vários fatores de crescimento (especialmente o TGF a).(15)
O início da puberdade caracteriza-se pela ativação de um “gerador de pulsos” , com liberação pulsátil de GnRH que, através do sistema portal hipofisário atinge os gonadotrofos da adeno-hipófise e induzem à secreção também pulsátil de gonadotrofinas (LH e FSH). Através de alça curta LH e FSH promovem “downregulation” de GnRH e são capazes de inibir sua própria secreção através de ação parácrina. Os esteróides sexuais, através de feed-back de alça longa regulam a produção gonadotrófica hipofisária, principalmente de LH. O controle da secreção de FSH fica a cargo da inibina.
Nessa fase, ocorre ativação de vários neurotransmissores. Uma expressão aumentada de kisspeptina, que atua no receptor GPR-54 ativa diretamente os neurônios GnRH, que, de forma pusátil, determinarão qual gonadotrofina será liberada pelos gonadotrofos da adenohipófise(16) É provávelque a ativação do início puberal seja feita por neurônios regulatórios funcionalmente interconectados. Interessante notar que as concentrações de Kisspeptina são mais elevadas em meninas, o que justifica o início mais precoce da puberdade nesse gênero, bem como a incidência 10 a 20 vezes maior de puberdade precoce em meninas(17)
FIGURA 1 –Interação entre os vários níveis de regulação puberal.
GnRH – hormônio hipotalâmico liberador de gonadotrofinas (pulsátil)
GALP – peptídeo galanina-símile
NE - norepinefrina
ETIOLOGIA –
Ao redor de 70 a 95% das meninas com puberdade precoce não apresentam causa identificável, sendo, portanto, idiopáticas. No entanto, quando comparamos puberdades precoces de causas neurogênicas, a incidência em ambos os sexos é igual. Já no outro extremo (puberdade atrasada), dentre as formas constitucionais, há notável predomínio do sexo masculino (12,18).Dentre os meninos, 94% apresentam uma causa identificável para sua puberdade precoce, de modo que, diante de uma criança com PP, a procura etiológica sempre é mais intensa no sexo masculino (8).
Quadro I – Etiologia da Puberdade Precoce Central (Puberdade precoce dependente de gonadotrofinas – PPDG)(18)
Puberdade Precoce Constitucional
Tumores do Sistema Nervoso Central
Astrocitomas, ependimomas, glioma de nervo óptico ou de hipotálamo, germinomas, craniofaringiomas.
Outros distúrbios do Sistema Nervoso Central
Hamartoma hipotalâmico do túbercinereum
Encefalite
Abscesso Cerebral
Granuloma tuberculoso
Sarcoidose
Infecção congênita (Toxoplasmose, Rubéola)
Trauma de crânio
Lesões vasculares
Irradiação craniana
Neurofibromatose tipo I (freqüentemente associada aglioma óptico)
Puberdade precoce central após tratamento de Hiperplasia Adrenal Congênita virilizante ou seguindo o tratamento de outras causas de Puberdade Precoce Periférica.
Idiopática
Quadro II – Etiologia da Puberdade Precoce Periférica (Puberdade precoce independente de gonadotrofinas - PPIG) (19)
Produção androgênica no sexo masculino
Defeitos enzimáticos na supra-renal
Deficiência de 21 hidroxilase (CYP21)
Deficiência de 11 hidroxilase (CYP11)
Tumores adrenais
Tumores testiculares
Tumores secretores de gonadotrofina coriônica
Hepatoblastoma (produtor de gonadotrofina coriônica – hCG)
Teratoma
Corioepitelioma
Germinoma
Testotoxicose (familial – autossômica recessiva limitada ao sexo masculino)
Resistência a glicocorticóides
Síndrome de McCune Albright (mutação de proteína G)
Iatrogênica
Basicamente, nas puberdades precoces centrais, o eixo hipotálamo-hipófise gonadal está ativado e, nos meninos, o volume testicular testemunha esta estimulação e deve obrigatoriamente ser avaliado. Em casos de hiperplasia congênita de supra renal, bem como de testotoxicose, também pode haver um certo aumento de volume testicular : no primeiro caso, restos de tecido adrenal podem ter migrado para o testículo e confundir o diagnóstico (pode mesmo haver confusão com tumor testicular de células de Leydig); no caso de testotoxicose, também pode haver um certo aumento do volume testicular mas sempre discreto e desproporcional às concentrações séricas de testosterona, já que a mutação no receptor de LH ativa as células de Leydig e não túbulos seminíferos (são os túbulos os maiores responsáveis pelo aumento do volume testicular).
A presença de manchas café com leite (sugestivas de McCune Albright) deve levar à suspeita de ativação constitutiva da proteína G. A tríade desta síndrome consta de displasia fibrosa poliostótica, puberdade precoce periférica e manchas café com leite com bordos irregulares).
AVALIAÇÃO LABORATORIAL –
Como a primeira informação de utilidade para caracterizar-se uma puberdade precoce é saber-se se ela é central ou periférica, a dosagem de gonadotrofinas (basais e/ou estimuladas) é o exame de escolha para iniciarmos a investigação (20).
Gonadotrofinas basais – a avaliação de concentrações basais de LH eFSH passa pela análise das técnicas empregadas em sua dosagem : os primeiros ensaios usavam anticorpos policlonais em técnicas de Radio Imuno Ensaio (RIE), o que não contribuía para uma boa sensibilidade e boa especificidade. O desenvolvimento de novas técnicas de dosagem, utilizando ensaios imuno-radiométricos (IRMA) no qual o componente radioativo é o anticorpo e não o antígeno abriu caminho para sistemas de dosagem em que marcadores não radioativos começaram a ser utilizados. Os ensaios fluoroimunométricos (IFMA) utilizando marcadores fluorescentes como metais raros e os ensaios imunoquimioluminométricos (ICMA) que produzem um sinal quimioluminescente passaram a ser empregados. Esses métodos utilizam uma técnica “em sanduíche” para melhorar a sensibilidade e a especificidade das dosagens, requerendo dois anticorpos monoclonais, cada um dos quais reconhece uma subunidade gonadotrófica específica. As faixas normais de gonadotrofinas dependem do ensaio utilizado e, por consequência, nenhum valor específico é diagnóstico em todos os casos.
Utilizando-se RIE, tem-se demonstrado, em ambos os sexos, que as concentrações médias de LH e FSH de 24h aumentam durante a puberdade, com aumento significante dos picos de LH (um marcador superior ao FSH, já que muitas meninas pré-púberes apresentam concentrações elevadas de FSH). Um pico máximo durante a noite superior a 12UI/L é detectável em 90% dos meninos em puberdade, sem falso-positivos. Os limites inferiores estão ao redor de 0,5 a 2UI/L para RIE e 0,1 a 0,5UI/L para IRMA. As concentrações diurnas basais determinadas por RIE sobrepõem-se nos diferentes estádios puberais e não permitem a distinção entre as diferentes causas de puberdade precoce (14).Com o uso de ensaios mais sensíveis, a dosagem gonadotrófica em amostra isolada pode ser útil em certos casos: uma concentração de LH superior a 0,1UI/L usando ensaio de terceira geração detecta PPC com 94% de sensibilidade e 88% de especificidade. Quando a concentração de LH é superior a 0,3UI/L, a especificidade chega a 100%, apesar de algumas crianças em início de puberdade, poder apresentar valores inferiores a 0,3UI/L (18)
A relação LH/FSH inferior a 1 é sugestiva de secreção gonadotrófica pré-puberal. Tem-se postulado que se o LH estiver acima da faixa pré-puberal e a relação LH/FSH for superior a 1, o diagnóstico de PPC pode ser feito sem a necessidade de teste de estímulo com GnRH(13).
Utilizando-se o percentil 95 da população pré-puberal normal como o limite de corte entre níveis pré e pós-puberais, a sensibilidade do LH basal para PPC é de 71,4% em meninos e 62,7% em meninas (especificidade =100% em ambos os sexos) (21).
O quadro abaixo, obtido de Iughetti e col, (9) mostra as concentrações basais de LH e FSH nos vários estádios puberais e dosados por diferentes métodos laboratoriais.
Quadro III – Concentraçõessbasais de LH e FSH (em UI/L) nos vários estádios puberais, dosados por RIE, IFMA e ICMA (14)
Estádio Métodos
De Tanner RIE IFMA ICMA
LH FSH LH FSH LH FSH
Meninos
I 3,1±0,82,2±0,7 0,6±0,1 1,1±0,3 0,05±0.05 0,97±0,59
II 3,3±1,1 3,6±1,9 0,9±0,5 1,7±1,0 1,8±1,3 2,75±1,84
III 6,8±2,65,3±2,6 1,5±0,7 2,3±1,3 1,86±1,41 2,94±1,55
IV 7,6±3,75,8±2,3 2,65±1,81 4,47±1,88
2,2±1,42,8±2,0
V 6,6±1,35,8±1,4 2,76±1,12 7,64±2,5
Meninas
I 2,9±0,63,8±1,4 <0,6±0,1 1,9±1,2 0,03±0,03 2,16±1,14
II 2,1±0,65,0±3,6 0,6±0,1 2,2±0,9 0,71±1,04 3,44±1,58
III 5,7±2,27,3±2,3 2,0±1,4 3,5±1,6 2,10±2,33 4,88±2,11
IV 7,9±2,67,2±1,4 3,67±2,22 6,19±2,55
2,9±1,93,6±1,6
V 10,2±4,07,8±2,5 2,88±2,68 4,92±2,31
Com base nos dados do Quadro III, podemos considerar como valores basais de LH superiores a 0,6UI/L tanto para meninos quando para meninas como indicativos de estimulação do eixo hipotálamo-hipófise gonadal, quando dosados pelo método imunofluorométrico (IFMA).
Estímulo com GnRH– Na avaliação de uma puberdade precoce, o teste de estímulo com o hormônio liberador de gonadotrofinas (100mcg de GnRH via endo-venosa) continua sendo o mais importante para identificar a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. O pico de resposta de LH, utilizando ensaios sensíveis (como o IFMA) eleva-se ao redor de 20 vezes tanto na puberdade masculina quanto na feminina. Concentrações de LH superiores a 6,9UI/L (IFMA) na menina ou superiores a 9,6UI/L no menino são claramente indicativos de estimulação do eixo. Concentrações entre 4 e 8UI/L indicam pelo menos uma estimulação transitória do eixo (22). No Quadro IV reproduzimos os picos de resposta de LH e FSH em meninos e em meninas, utilizando RIE, IFMA e ICMA (4). Interessante ressaltarmos que o pico de LH é atingido por volta de 15 a 20 minutos após o estímulo, de modo que uma única dosagem entre 15 e 60 minutos, pode dar a informação de que o eixo esteja ou não ativado. Por uma questão de segurança (já que pode haver erro de dosagem laboratorial), temos colhido o tempo 30 e o 60 (o teste, então pode ser feito em tempos 0,30,45 e 60min após a injeção de 100mcg de GnRH). Há autores que sugerem a injeção sub-cutânea de GnRH, com colheita em 40 minutos, sendo comparável ao teste feito por via endo-venosa(23). Já a avaliação de FSH não é útil para avaliar puberdade precoce. A faixa de pico de FSH após GnRH em meninas com PPC sobrepõe-se às faixas encontradas na pré-puberdade.
Cuidado especial na interpretação das concentrações de gonadotrofinas em crianças até 2 anos de idade, já que nesta faixa etária, independentemente de qualquer processo puberal, as concentrações tanto de LH quanto de FSH tendem a estar mais elevadas e poderiam conduzir a um falso diagnóstico de PPC. Poderíamos dizer que as crianças (meninos e meninas) já nascem em puberdade e um sistema de inibição evita a progressão do processo puberal nesta idade. Esta inibição será mantida até o eclodir da puberdade de fato, o que significa um bloqueio de cerca de 10 anos, com uma liberação gradual.
Tem-se valorizado a relação LH/FSH como excelente indicador de PPC, mas a maior responsável pela mudança desta relação é a elevação de LH. Embora um nível de FSH estimulado pode corroborar um diagnóstico de telarca prematura em crianças jovens, é a ausência de elevação de LH após GnRH que tem valor diagnóstico (24).
Quadro IV – Picos de LH e FSH
Estádio Métodos
De Tanner RIE IFMA ICMA
LH FSH LH FSH LH FSH
Meninos
I 3,3±1,5 2,8±1,4 3,1±2,4 4,5±2,3 3,2±3,0 4,7±2,2
II 6,4±1,9 4,1±2,1 12,8±7,7 5,1±2,8 15,0±6,3 3,4±2,2
III 7,2±4,8 6,0±2,8 16,5±5,3 4,6±3,4 10,9±4,7 6,9±2,4
IV-V 24,3±11,1 6,1±4,0 42,0±23 11,0±5,622,9±4,0 4,4±3,6
Meninas
I 3,5±0,5 4,5±2,9 3,2±1,9 16,0±6,1 2,0±1,5 21,0±5,5
II 3,1±1,6 6,1±4,4 4,9±2,8 8,1±2,6 21,0±17,0 10,0±5,0
III 5,6±3,4 8,2±2,9 24,1±6,8 9,5±2,6 12,9±3,8 8,2±1,5
IV-V 26,7±11,2 8,6±3,6 33,0±20,0 11,0±3,3 19,2±16,1 9,3±3,0
Concentração de esteróides sexuais – Os ensaios para Estradiol em uso atualmente, não permitem uma avaliação precisa das concentrações estrogênicas encontradas no início ou no meio do período puberal. Se por um lado, concentrações níveis elevadas (>20pg/mL) corroboram o diagnóstico de puberdade precoce, concentrações normais não excluem tal diagnóstico. Já os níveis de Testosterona são mais confiáveis e devem ser solicitados em todo menino com puberdade precoce. Valores superiores a 19ng/dL apontam para quadro de puberdade, mas não distinguem entre formas centrais e periféricas.
Outras dosagens hormonais – Uma vez estabelecido o diagnóstico de uma Puberdade Precoce Central, é importante lembrarmos que, em situações especiais, esta PPC pode ter decorrido de uma Puberdade Precoce Periférica que, em avançando a maturação hipotalâmica (refletida pela maturação óssea avançada) desencadeou um processo de ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Dessa forma, ao bloquearmos a puberdade central com o uso de análogos ou antagonistas do GnRH, não estaremos evitando o progressivo avanço de idade óssea e da própria puberdade, com a consequente perda de estatura final. Portanto, não é fora de propósito em tais situações, solicitarmos exames que avaliem a função adrenal (para excluir hiperplasia adrenal congênita, por exemplo) com a dosagem dos precursores da via sintética de cortisol: 17OH progesterona (diagnóstica para a deficiência de CYP21), composto S (elevado nas deficiências de CYP11B1), na tentativa de descartar as duas formas mais frequentes de HCSR.. Os precursores androgênicos produzidos na adrenal nessas condições (Androstenediona, dehidroepiandrosterona) respondem pelas características sexuais secundárias (virilizantes) desenvolvidas pelos pacientes. Em situações em que apenas virilização esteja presente no menino (sem aumento de volume testicular, sugerindo PPIG), 17hidróxi-progesterona, composto S,Dehidroepiandrosterona e Androstenediona devem ser solicitados.
Em situações em que um tumor adrenal seja suspeitado, lembrar que o sulfato de dehidroepiandrosterona é um excelente marcador, com concentrações muito elevadas. Tumores feminizantes de adrenal, que poderiam ocasionar PPIGisossexual em meninas são extremamente raros. Tumores produtores de gonadotrofina coriônica (hepatoblastoma, germinoma) são detectados pelos elevados níveis desta glicoproteína e, com certa freqüência, elevação de a-feto-proteína, um marcador tumoral.
Uma situação especial são os casos de hipotireoidismo primário grave em quem, as concentrações muito elevadas de TRH, TSH e prolactina sensibilizam os receptores gonadais de gonadotrofinas e desencadeiam puberdade (Síndrome de Van-Wyk -Grumbach) e fogem do padrão “clássico” de puberdade atrasada que acompanha os hipotireoidismos. Esta é a única situação em que a puberdade precoce se acompanha de desaceleração do crescimento, mostrando a importância dos hormônios tireoidianos no desenvolvimento estatural. Concentrações baixas de T4 livre e elevadas de TSH (mesmo não se detectando níveis elevados de LH e FSH) dão suporte ao diagnóstico. Devido à elevação de Prolactina, pode ocorrer galactorreia.
Nos raros casos de resistência ao cortisol, o hipercortisolismo decorre de receptores de glicocorticóides anômalos, cursando com puberdade precoce sem sintomas de síndrome de Cushing. Parece que o excesso de estimulação do córtex adrenal por ACTH levaria à produção de andrógenos, ocasionando PPIGisossexual em meninos e heterossexual em meninas. Portanto, a dosagem de cortisol e ACTH pode ser incluída na investigação de PPIG.
Apesar de rara, lembrar que infecções congênitas, especialmente toxoplasmose, podem ser causa de puberdade precoce central e devem ser descartadas (25).
Exames de Imagem – Como um dos grandes problemas das puberdades centrais é o comprometimento estatural que podem acarretar, a Idade Óssea (IO) tem sido o exame inicial, de imagem, para avaliar que grau de avanço já houve. Muitas vezes, a percepção da presença de sinais puberais por parte dos familiares lhes dá a impressão de que o processo iniciou-se muito recentemente. A presença de avanço importante de IO indica que, na verdade, o processo está presente há mais tempo.
Ressonância Nuclear Magnética (RNM) de crânio deve ser solicitada em todos os meninos com puberdade precoce e em meninas com menos de 6 anos de idade, devido à possibilidade de lesões de SNC (tumores, hamartomas) serem as desencadeantes do processo. Há dúvida quanto à correção da indicação de RNM em meninas entre 6 e 8 anos de idade, devido à alta incidência de formas idiopáticas. Lembrar que a velocidade dos eventos puberais deve ser levada em conta: uma puberdade que progrida rapidamente pode ser secundária a processo tumoral. Em nossa Unidade de Endocrinologia Pediátrica, preferimos solicitar RNM em todos os casos de puberdade precoce.
Presença de calcificações intracranianas (RX de crânio ou TAC de crânio)podem sugerir infecção congênita, especialmente se acompanhadas de microcefalia e coriorretinite (Toxoplasmose congênita, Rubéola congênita) (25).
Ultra sonografia para avaliação de útero, ovários e adrenais em meninas com puberdde precoce é um exame útil. O volume ovariano aumenta de menos de 1mL a mais de 2,5mL no final da puberdade e o volume uterino aumenta mais acentuadamente. Volume uterino superior a 4mL é indicativo de puberdade. A presença de cistos ovarianos pode ser encontrada em toda a infância, mesmo em períodos pré-puberais. Macrocistos (superiores a 1cm de diâmetro) persistentes podem indicar que eles sejam a origem da produção hormonal. Em situações em que os ovários estão ativados por mutação da proteína G (McCune Albright), cistos ovarianos são encontrados bilateralmente. Diante dessa possibilidade diagnóstica, radiografia de esqueleto pode revelar displasia fibrosa poliostótica, respaldando o diagnóstico. Ultrassom de adrenais pode surpreender tumores adrenais, em geral virilizantes, mas que podem ser feminizantes e levar a pseudo-puberdade precoce isossexual em meninas.
TRATAMENTO –
O tratamento de uma puberdade precoce depende, fundamentalmente, da etiologia. Numa puberdade precoce dependente de gonadotrofinas (PPDG), a droga de escolha são os análogos do GnRH que, por um mecanismo de “downregulation” impedem a continuidade da síntese das gonadotrofinas e o processo puberal é interrompido(26,27).
Já nas formas de puberdade precoce independents de gonadotrofinas, se a etiologia for tumoral, o tratamento será a ressecção do tumor, se uma hiperplasia congênita de suprarrenal, a reposição de glicoe,eventualmente, mineralocorticoides. Em casos de testotoxicosetenta-se bloquear a ação dos hormônios sexuais, através de bloqueadores de receptores androgênicos (flutamida, bicalutamida, nicalutamida), inibidores de aromatase (letrozol, anastrozol, que tentam evitar o avanço de idade óssea), bloqueadores de síntese de testosterona (cetoconazol). Já na síndrome de McCune Albright, temos tido bons resultados com o uso de moduladores de receptores estrogênicos, como o tamoxifen.
Devemos sempre estar atentos que uma puberdade independente de gonadotrofinas (como por exemplo na hiperplasia congênita de suprarrenais) pode-se tornar uma puberdade dependente de gonadotrofinas por ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e, neste caso, além do tratamento da causa de base, usamos um análogo do GnRH para evitar a progressão puberal.
CONCLUSÕES-
Os distúrbios puberais, quer no sentido de precocidade ou de atraso, trazem sempre consigo uma alta dose de preocupação, tanto para o adolescente que fica fora do seu grupo de amigos, pois ou não apresenta desenvolvimento sexual num momento que a maioria de seus pares já apresentam, ou apresenta um desenvolvimento precoce que o torna francamente diferente dos seus colegas da mesma idade.
A abordagem diagnóstica e terapêutica desses casos requer muito cuidado porque estaremos caminhando num espectro etiológico que vai desde variantes de normalidade até situações francamente patológicas e potencialmente graves, como os tumores intracranianos que levam ou a puberdade precoce ou a atraso puberal. Da combinação lógica e coerente de dados de história e exame físico acrescido de exames laboratoriais e de imagem pertinentes podemos fazer nosso diagnóstico e propor o melhor tratamento para cada paciente.
Referências
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